Sukaupimo ligos - Praktinė vaikystės hematologija

VI skyrius
PRIEMONĖS LIGOS
Sukaupimo ligos sudaro didelę paveldimos patologijos grupę, pagrįstą lipidų, angliavandenių ir baltymų mainų fermentų sistemų defektais. Tokios ligų grupės parinkimas yra sąlyginis, nes šiuo metu yra tiksli patogenetinė klasifikacija. Fermentų sistemų pažeidimas sukelia atitinkamų specifinių metabolitų kaupimąsi makrofagų elementuose, vėliau įsiskverbia į organizmo organus ir audinius. Kumuliacinėms ligoms būdingi klinikiniai simptomai yra centrinės nervų sistemos pažeidimas, raumenų sistema, kaulų sutrikimai, kepenų ir blužnies padidėjimas. Klinikiniai simptomai yra susiję su vyraujančiu patologinės medžiagos kaupimu tam tikrame organe. Tradiciškai kai kurios šios grupės ligos (Gošė liga, Niemann-Pick liga) vadinamos hematologine patologija, nes jos yra susijusios su kraujo ir kaulų čiulpų pokyčiais. Tokie pacientai gydomi specializuotose hematologinėse ligoninėse, tuo pačiu metu Tay-Sachs liga iš tos pačios grupės, bet su pagrindine centrinės nervų sistemos pažeidimu, laikoma psichoneurologų darbu. Kai kuriais atvejais hematologiniai pokyčiai išreiškiami nenormalių ląstelių, tokių kaip Alksnio anomalija mukopolizaccharidozėje, atsiradimu.

Dažniausia klinikinės praktikos kaupimosi liga yra Gošė liga. Liga pirmą kartą aprašyta P.E. Gaucher 1882 m. Tai reiškia lipidų apykaitos fermentus, sfingolipidozę, kurioje kaupiasi gliukocerebrosidas. 1965 m. R. O. Brady ir bendraautoriai nustatė, kad pagrindiniai pažeidimai yra pirmajame gliukocerebrosido panaudojimo etape dėl gliukocerebrosidazės trūkumo. Fermentinis aktyvumas lėtinėje Gošė ligos formoje sumažėja 65%, o ūminiu atveju jis beveik nėra, palyginti su sveikais žmonėmis. Sunkiausi pokyčiai pastebimi blužnyje, kur gliukocerebrosido kiekis yra kelis šimtus kartų didesnis už normalią koncentraciją. Patologinis substratas deponuojamas limfmazgiuose, kepenyse, kaulų čiulpuose, vamzdiniuose kauluose, nervų sistemos audiniuose. Pirminė infiltracija su gliukocerebrosido blužnimi yra dėl to, kad ji yra neatskiriama eritrocitų stromos dalis, kuri daugiausia yra sunaikinta blužnyje. Ligos patologinis substratas yra Gaucherio ląstelių - tai didelės ląstelės, turinčios savitą morfologiją. Jų dydis svyruoja nuo 20 iki 40 mikronų, ovalo formos apvalus ir ekcentriškai esantis mažas šerdis. Be mononuklidinių, yra dviejų ir trinuklidinių Gošė ląstelių. Branduoliai turi tankią tinklinę struktūrą, suapvalintą, kartais šiek tiek raukšlę. Nukleoliai branduolyje nėra aptikti. Citoplazmos struktūra yra būdinga: kai dažoma pagal Romanovsky, citoplazma turi sluoksniuotą ląstelių struktūrą ir užima didelę ląstelės dalį, dėmės rausvos. Sluoksniuotos struktūros priežastis - virvės, apgaubiančios visą citoplazmą. Elektroninio mikroskopinio tyrimo metu jie yra pateikiami kaip dvigubos grandinės, kurias sudaro gliukocerebrosido molekulės. Tarp Gaucherio ląstelių taip pat galima rasti formų be intarpų, kurių citoplazma dažoma melsva spalva. Taip yra dėl skirtingų makrofagų elementų kūrimo etapų. Kartais randama ląstelių, kurių citoplazmos struktūra yra panaši į Niemann-Pick ląsteles, tačiau citocheminės reakcijos rodo, kad jos priklauso Gaucher ląstelėms. Citochemiškai, ryški reakcija į rūgštinę fosfatazę, CHIC reakciją, yra silpnas α-naftilacetato esterazės dažymas, aptinkamos sudanofilio granulės. N. S. Kislyak ir R. V. Lenskaya (1978) pastebi, kad reakcija su Sudanu III yra neutrali riebalai. Gošė ląstelės yra nudažytos gelsvai oranžinės spalvos, kurios jas atskiria nuo kitų ląstelių, suteikdamos šviesiai geltonos spalvos,
Svarbiausi histologiniai pokyčiai nustatomi blužnyje. Blužnis pasiekia didžiulį dydį. Skiltyje masė turi „marmuro“ modelį - daug gelsvų dėmių, kurias sudaro Gaucher'o ląstelių klasteris. Panašūs infiltratai randami kepenyse, kurie žymiai padidėja ir praranda lobinę struktūrą. Kaulų audiniuose aptinkami židinio pažeidimai ir kaulų naikinimas, kartu su skleroziniais pokyčiais. Procesas daugiausia veikia didelius kaulus - blauzdikaulį, šlaunikaulį ir kilpą. Patologinio substrato nusėdimas atsiranda limfmazgiuose, dėl kurių atsiranda vidutinio sunkumo hiperplazija. Taip pat pastebėta, kad odos nuosėdos yra spalvos, ypač tose vietose, kuriose yra šviesos. Patologiniai pokyčiai randami ragenoje. Kaulų čiulpuose, skirtingai nei blužnis, Gaucherio ląstelės yra išsklaidytos tarp normalių hemocitų, daugybė jų atsiranda du ar tris kartus. Specifiniai nuosėdos taip pat pastebimi plaučiuose, alveoliniai makrofagai yra infiltruoti intersticiniu plaučių audiniu. Lėtine Gaucher ligos forma paveikti organai paprastai apsiriboja hematopoetinėmis, limfinėmis ir kaulų sistemomis. Ūminėje formoje yra nemažai gliukocerebrosido kaupimosi nervų sistemoje, regos organai, virškinimo trakto, antinksčių ir inkstų. Nervų sistemoje aplink kraujagysles, neuronuose yra didelių ląstelių grupių. Išryškėja talamo neuronų degeneracija, kamieno branduolio ganglionai, stuburo smegenys ir smegenys.
Gošė liga yra šeima, o broliai ir seserys dažnai serga toje pačioje šeimoje. Tokio pat dažnumo liga pasireiškia vyrams ir moterims. Jis perduodamas autosominiu recesyviniu tipu, kuris nėra susijęs su lytimi. Asmenims, turintiems heterozigotinį patologinio geno nešiklį, sumažėja gliukocerebrosido aktyvumas leukocituose. Daroma prielaida, kad Gaucher ligos linkusios ir ūminės formos yra dėl dviejų skirtingų alelių recesyvinių autosominių genų mutacijų. Literatūroje aprašomi ligos atvejai, kai kalbame apie dominuojančią paveldėjimo rūšį, kurioje nėra išsamaus įsiskverbimo, kuris pastebimas uždarose etninėse grupėse.
Gošė ligos klinikinių požymių sunkumas tiesiogiai priklauso nuo fermento defekto laipsnio. Kuo sumažėja fermento aktyvumas, liga pasireiškia ankstesniame amžiuje ir sunkesnėje formoje. Yra trys Gošė ligos formos: infantilinis - kūdikiams, nepilnamečiai - atsiranda jaunesniems ir vidutinio amžiaus vaikams, o vadinamasis suaugusysis - vyresniems vaikams ir suaugusiems. Priklausomai nuo klinikinės krypties, išskiriami šie dalykai: 1) ūminis vaikystės variantas, kuris atsiranda kūdikių ir ankstyvųjų jauniklių formose ir pasižymi sparčiai progresuojančiu kursu su ryškiais neurologiniais sutrikimais; 2) lėtinis - tai pastebima suaugusiems ir vėlyvosioms nepilnamečių formoms. Ligai būdingas ilgas kursas, kurio pagrindinis sindromas yra splenomasgalia.
Ūminis piktybinis kursas įvyksta, kai liga pasireiškia kūdikiui. Vaikai gimsta sveikai. Netrukus vaikas pasirodo po psichomotorinio vystymosi vėlavimo požymių. Esama blogo svorio ir augimo. Nėra amžiaus tinkamo atsako į aplinką, vaikai yra mieguisti, apatiški. Palaipsniui susidaro hipotrofija. Ūminis kursas pasižymi apibendrintu vidinių organų pažeidimu, kuris lemia klinikinių simptomų įvairovę. Dėl hepatosplenomegalijos pilvo dydis sparčiai didėja. Įvairūs neurotiniai sutrikimai yra būdingi - delsimas psichologinės neurologinės raidos metu, toninių-kloninių traukulių atakos, opisthotonus. Svogūnų sutrikimai pasižymi tyliu vaiko šauksmu, okulomotorinių nervų pažeidimu konvergencinio strabizmo pavidalu, rijimo sutrikimu. Plėtra raumenų hipertenzija - stangrios kaklo, lenktos, tiesios galūnės; spazinis standumas gali pasiekti visišką dekerbravimą. Limfmazgiai yra vidutiniškai išsiplėtę. Konkretus plaučių pažeidimas sukelia kvėpavimo sutrikimų atsiradimą. Pasirodo kosulys, cianozė, dusulys, progresuoja kvėpavimo nepakankamumas. Anemija ir trombocitopenija padidėja kraujyje, atsiranda hemoraginis sindromas. Kaulų čiulpuose yra didelė Gaucher ląstelių infiltracija. Kūdikių prognozė yra nepalanki. Nurijus rijimą, neįmanoma valgyti, stipriai distrofuoti, sumažinti organizmo reaktingumą. Mirtis atsiranda prisijungus prie antrinių komplikacijų - pneumonijos, kvėpavimo sutrikimų, maisto masių aspiracijos. Mirtis stebima pirmaisiais gyvenimo metais. Ūminis kursas taip pat pastebimas ikimokyklinio ir pradinės mokyklos amžiaus vaikų Gošė liga. Procesui taip pat būdingas reikšmingas apibendrinimas, įvairių vidaus organų pažeidimas, kaulų čiulpų infiltracija, tačiau vyksta rečiau. Mirtis atsiranda dėl distrofijos ir sunkių neurologinių sutrikimų. Ligos trukmė neviršija 2 metų nuo pirmųjų klinikinių simptomų atsiradimo. Kraujo - sunki anemija ir trombocitopenija. Specifinių Gucherio ląstelių kraujuje nerasta, nes jos nepašalina iš kaulų čiulpų.
Gošė ligos klinikinis variantas, pasižymintis lėtiniu būdu, yra labiau gerybinė forma. Liga taip pat gali pasireikšti vaikystėje ir ilgą laiką yra besimptomė. Pirmieji požymiai atsiranda paauglystėje arba suaugusiems. Kalbant apie ilgą asimptominį pradinį laikotarpį, net sunku nustatyti ligos pradžios laiką netgi praeityje. Pirmuosius simptomus paprastai sukelia blužnies pažeidimas - kairiajame hipochondriume yra lengvas skausmas, pilnatvės jausmas šioje srityje. Tada šiek tiek padidėja blužnis ir kepenys. Vaikams aprašytas Gaucherio ligos su kaulų pažeidimu pradžios variantas. Klinikiniame paveiksle vyrauja skausmas apatinių galūnių kauluose, silpnumas. Lėtinėmis ligomis nervų sistema paprastai nėra paveikta ir psicho-fizinės raidos nevyksta. Iš esmės pasireiškia pasirenkamos hematopoezės (blužnies, kepenų), kaulų audinių ir kaulų čiulpų infiltracija. Pagrindinis klinikinis simptomas yra splenomegalija. Blužnis gali pasiekti didžiulį dydį ir būti nustatomas prie įėjimo į mažą dubenį. Jis yra storas, nelygus ir gali būti skausmingas dėl perisplenito. Vėliau kepenys dalyvauja procese, kuris taip pat gali būti didelis, palpacija yra tanki ir neskausminga. Gošė liga nėra būdinga gelta ir ascitas. Sunkus hepatosplenomegalija sukelia nemažą pilvo apimties padidėjimą. Pacientams būdinga išvaizda - didelis išsipūtęs pilvas. Dažnai išsivysto kaulų pokyčiai, nerimaujantys dėl kaulų kaulų - šlaunikaulio, kiaušidžių skausmo. Dėl intensyvaus skausmo judumas yra ribotas. Galimi spontaniški ilgų vamzdžių kaulų lūžiai, skeleto deformacija, kupro susidarymas, osteomielito vystymasis. Rentgeno spinduliai tiria osteoporozę ir kaulų cistas, kaulų čiulpų kanalo išplitimą ir vamzdinių kaulų žievės sluoksnio atrofiją. Šlaunikaulio ir blauzdikaulio kauluose yra būdingi radiografiniai požymiai. Dėl hiperostozės, abiejose diaphysis pusėse, kauluose yra klubo formos deformacija - „Erlenmeyerio kolba“. Kaukolės kaulai paprastai nepatiria. Gošė liga yra odos pakitimai geltonos rudos spalvos pigmentacijos pleistrų pavidalu, vyraujantys lokalizacija ant nugaros, rankų, tačiau paprastai jie atsiranda vėlyvuoju laikotarpiu. Panašūs pokyčiai gali būti gleivinės. Geltonos dėmės randamos raukšlėse. Limfadenopatija yra gana retas simptomas ir yra vidutinio sunkumo. Kraujo vaizde nėra konkrečių požymių. Terminalo laikotarpiu yra vidutinio sunkumo anemija, leukopenija, trombocitopenija. Viena vertus, pancitopeniją sukelia kaulų čiulpų infiltracija su Gošė ląstelėmis, kita vertus, hipersplenizmas. Hemoraginis sindromas ilgą laiką yra vidutinio sunkumo poodinio kraujavimo, vėliau nosies, virškinimo trakto kraujavimo forma. Taip yra dėl trombocitopenijos progresavimo ir portalinės hipertenzijos vystymosi, kartu su virškinimo trakto varikoze. Leukogramoje gali būti vidutiniškai neutropenija su limfocitoze ir monocitoze. Gaucher ląstelės periferiniame kraujyje nerastos. Jie randami tiriant mielogramą.
Bendra pacientų būklė gali išlikti patenkinama. Pažymėtas bendras silpnumas, nuovargis, žemos kokybės karščiavimas. Ilgą laiką išlieka gebėjimas dirbti. Lėtine forma liga daugelį metų yra suskirstyta. Pažymėtina, kad liga ilgiau trunka nei senesni simptomai, atsiradę vyresniame amžiuje. Daugelis vaikų gyvena suaugusiaisiais. Nepaisant santykinai geranoriško kurso, prognozė tebėra prasta. Pacientams išsivysto kakachija, yra sunkių antrinių infekcijų, gyvybiškai svarbių organų kraujavimas, kuris galiausiai lemia mirtiną pasekmes.
Pagrindinis ligos diagnozavimo kriterijus yra Gaucherio ląstelių aptikimas mielės ir blužnies punkcijose. Vaikystėje diagnozė yra sunki, nes kitų ligų atveju taip pat pastebimas pagrindinis simptomas - splenomegalia, anemija, trombocitopenija, leukopenija. Šiuo atžvilgiu nežinomos kilmės splenomegalia yra indikacija blužnies diagnostiniam punkcijai. Šiuo metu padidėjo Gošė ligos diagnozavimo galimybė. Biocheminiai tyrimai leidžia nustatyti mažą fermento gliukocerebrosidazės aktyvumą periferiniuose kraujo leukocituose, odos fibroblastų, audinių homogenatų kultūroje. Diagnozė yra įmanoma prieš gimdymą. Diagnostinė ypatybė - padidėjęs gliukocerebrosido nustatymas biopsijos medžiagoje ir šlapimo nuosėdose. Būdingas padidėjęs rūgšties fosfatazės aktyvumas. Atliekant kraujo tyrimą, lipidų koncentracija serume yra normali. Yra šiek tiek padidėjusi fosfolipidų gliukocerebrosido frakcija. Plazmos cholesterolio kiekis yra normalus. Bendros baltymų ir baltymų frakcijos taip pat neturi specialių nukrypimų. Kalbant apie diferencinę diagnozę, būtina išskirti Niemann-Pick ligą ir kitas ligas, susijusias su kaupimu, hemoliziniais procesais.
Simptominės Gošė ligos gydymas - kova su antrine infekcija, kraujo komponentų perpylimas. Lėtiniu būdu splenektomija yra paliatyvi priemonė, kuri žymiai sumažina citopeniją ir hemoraginį sindromą. Neseniai gydymo perspektyvos buvo susijusios su pakaitine terapija - trūkstamo fermento, išgryninto fermento preparatų, įvedimu.

Vaikų lipidų kaupimosi ligos

Lipidų kaupimosi ligos (lipidozė siaurąja sfingolipidozės prasme) suprantamos kaip heterogeniška ligų grupė, kuriai būdingas sutrikęs įvairių lipidų klasių atstovų metabolizmas. Daugelis jų yra įgimtos lizosomų ligos, kuriose yra tam tikro lizosominio fermento, kuris dalyvauja sfingolipidų katabolizme, defektas. Sfingolipidų, kurie yra normalios smegenų dalies, ir kitų organų ir ekstraląstelinių skysčių dalijimasis pertraukiamas tam tikru etapu, kuris sukelia jų kaupimąsi ir yra kliniškai būdingas progresuojantiems motoriniams ir psichikos sutrikimams, parenchiminių organų pažeidimui, odai, tinklainei.

Lipidų kaupimosi ligos yra genetiškai nustatytos. Apskritai, yra autosominis recesyvinis paveldėjimo būdas, išskyrus Fabry liga, kuri yra paveldima kartu su X chromosoma. Ligos pasireiškia daugiausia kūdikių, tačiau yra nepilnamečių ir lėtinių formų. Nuo to laiko rezultatas yra mirtinas Bandymai pakeisti liposomuose kapsulinį fermentą nesuteikia vilčių.

Psichikos sutrikimų patogenezė lizosomų saugojimo sutrikimuose pagrįsta dviem bendromis pasekmėmis dėl nepakankamo ląstelių komponentų degradacijos. Kaupimasis, viršijantis kritinę ribą, sukelia ląstelių funkcijų sutrikimą ir jie miršta. Be to, jų mirtis gali būti susijusi su kai kurių kaupiamų ploviklių panašių junginių toksiniu poveikiu. Papildomas psichikos sutrikimų veiksnys yra kompleksinio užsakymo neuronų geometrijos iškraipymas. Atsakant į nesugrąžintų ląstelių komponentų kaupimąsi neuronuose, susidaro neįprasti, labai dideli procesai, vadinami mega-euritais. Jie yra didesni už patronuojančios ląstelės kūną, o daugelyje stilizuotų šakų atsitiktinai susiliečia su kitais neuronais ir dendritais, žymiai sutrikdydami normalų smegenų „laidų modelį“.

Garsiausios ir dažniausios šios grupės ligos yra Tay-Sachs, Gaucher, Niemann-Pick ir kt.

Tay-Sachs liga - paveldima recesyvinio tipo gangliozidozės, kuri yra ypač paplitusi tarp žydų. Ši patologija pasižymi fermento heksozaminidazės A trūkumu (kuris dalyvauja smegenų gangliozidų katabolizme), todėl šie lipidai kaupiasi neuronuose; tuo pačiu metu sutrikdytos smegenų funkcijos, išsivysto aklumas ir vaikas miršta,

Suaugusiųjų Niemann-Pick liga sphingomielinas kaupiasi daugiausia blužnies ir kepenų; vaikai turi protinį atsilikimą ir ankstyvą mirtį. Ligos priežastis yra vieno iš sfingomielinazės izofermentų trūkumas.

Gošė liga pasižymi pernelyg mažu smegenų sukibimu blužnies, kepenų, limfmazgių ir kaulų čiulpų makrofaguose dėl genetiškai nustatyto fermento glikocerebrosidazės defekto.

Prieš pradedant nagrinėti privačius lipoproteinų metabolizmo ir aterosklerozės sutrikimų klausimus, būtina laikytis kai kurių bendrų cholesterolio apykaitos organizme nuostatų, kraujo lipidų sudėties ypatybių ir transporto formų susidarymo.

194.48.155.245 © studopedia.ru nėra skelbiamų medžiagų autorius. Bet suteikia galimybę nemokamai naudotis. Ar yra autorių teisių pažeidimas? Rašykite mums | Atsiliepimai.

Išjungti adBlock!
ir atnaujinkite puslapį (F5)
labai reikalinga

Lizosomų ligos vaikams

Daugelis iš daugiau nei 40 aprašytų paveldimų ligų, turinčių lizosomų fermentų defektų, pasižymi kepenų pažeidimu.

Tai pirmiausia taikoma Gaucherio ligai, Niemannui-Pickui, Wolmanui, daugeliui mukopolisacharidozių, oligosacharidozių, metachromatinės leukodistrofijos, Farberio ligų, Fabry, I tipo gangliozidozės.

Gošė liga. Hepatomegalia atsiranda. Histologiškai nustatytos Gaucherio ląstelės, kurios yra padidintos Kupfero ląstelės su ekcentriškai esančiu branduoliu ir būdinga citoplazma, turinčios „susmulkinto audinio popieriaus“. Gaucherio ląstelių grupių kepenų skiltyje ir portalų ruožuose galima pastebėti fibrozę. Gali išsivystyti kepenų cirozė.

Niemanno liga - Pick. Įsijungus į kepenų patologinį procesą, jis tampa padidėjęs, šviesus. Mikroskopiškai: skilčių struktūra nėra pažeista, fibrozė nėra būdinga. Kupfero ląstelės yra padidintos, turi putų vakuolizacijos citoplazmą. Panašūs pokyčiai pastebimi hepatocituose. Ląstelės kaupia keroidą, cholesterolį ir fosfolipidus. Elektroninė mikroskopija atskleidžia būdingus mielino skaičius, susidedančius iš koncentrinių arba lygiagrečių osmiofilinių plokštelių. Klinikiniame ligos variante su normaliu sfingomielinazės aktyvumu kepenyse ir leukocituose galima stebėti panašų į naujagimių hepatitą morfologinį vaizdą.

Wolmano liga. Kepenys padidėja, dažytos geltona spalva. Histologiškai steatoze atsiranda daug putų ląstelių, kurios yra hepatocitai, Kupfferio ląstelės, kuriose yra daug cholesterolio ir lipidų. Cholesterolis geriausiai nustatomas tiriant sušaldytų kepenų audinių sekcijas poliarizuotoje šviesoje.

Mucopolysaccharidosis. Kepenų pažeidimą sukelia rūgščių glikozaminoglikanų ir gangliozidų kaupimasis ląstelėse ir tarpląstelinė medžiaga. Hepatomegalia atsiranda. Histologiškai pasireiškia hepatocitų ir Kupfero ląstelių vakuolizacija ir, mažesniu mastu, tulžies latakų epiteliu. Laikui bėgant gali išsivystyti kepenų fibrozė.

Mukolipidozė. Kepenys padidėja, dažytos geltona spalva. Histologiškai steatoze atsiranda daug putų ląstelių, kurios yra hepatocitai, Kupfferio ląstelės, kuriose yra daug cholesterolio ir lipidų. Cholesterolis geriausiai nustatomas tiriant sušaldytų kepenų audinių sekcijas poliarizuotoje šviesoje.

Oligosacharidozės. Kepenys dalyvauja visose ligos formose. Kupfero ląstelių ir hepatocitų citoplazmos vakuolizacija yra hepatomegalija. Vacuolai yra įvairių dydžių, jie gali sujungti į gana didelius. Vacuolizaciją galima stebėti ir endotelio ląstelėse, ir tulžies latakų epitelyje.

Metachromatinė leukodistrofija. Kepenyse, makrofaguose, portaluose, nustatomos metachromatinės granulės, kurios taip pat randamos Kupfero fibroblastuose ir ląstelėse. Tulžies pūslėje gleivinės papiliarinis išaugimas gali būti nustatytas naudojant putų ląsteles subepithelial zonoje.

Farberio liga. Hepatomegalia atsiranda. Ceramido ir gangliozidų kaupimasis hepatocituose vyksta su citoplazmos vakuolizacija, todėl jie tampa putojantys. Be to, susidaro reaktyvus granulomatinis procesas, kurio rezultatas - fibrozė. Lipogranulomos skleidžiamos per kepenų audinį, susideda iš limfocitų, makrofagų, daugiasluoksnių milžiniškų ląstelių.

Fabry liga. Kaip ir kituose organuose, kepenyse globotriaosilceramido kaupimasis vyksta daugiausia kraujagyslių endotelio ląstelėse.

Gangliozidozės. Ligonių, turinčių kepenų, forma, atsiranda hepatomegalija. Kai šviesos mikroskopija stebima hepatocitų ir Kupfero ląstelių citoplazmos vakuolizacija, kuri suteikia jiems putų išvaizdą. Elektroninė mikroskopija identifikuoja išsiplėtusias skaidrias lizosomas, turinčias tinklinę granuliuotą medžiagą.

Lizosomų saugojimo ligos

Lizosominiai fermentai sunaikina makromolekules arba pačią ląstelę (pavyzdžiui, kai apdorojami ląstelės struktūriniai komponentai) arba užfiksuojami iš išorės. Paveldėti lizosomų fermentų (arba kitų lizosomų komponentų) defektai arba trūkumai gali sukelti neskaidytų metabolitų kaupimąsi. Atsižvelgiant į tai, kad yra daug specifinių ligos trūkumų, kaupimasis dažniausiai yra suskirstytas biochemiškai, priklausomai nuo sukaupto metabolito.

  • mukopolizaccharidozė,
  • sfingolipidozė (lipidozė), t
  • mukolipidozė.

Svarbiausia yra mukopolizaccharidozė ir sfingolipidozė. 2 tipo glikogenozė yra lizosomų kaupimosi sutrikimas, tačiau dauguma glikogenozės nėra.

Kadangi retikuloendotelio ląstelės (pvz., Blužnies) turi daug lizosomų, retikuloendotelio audinys yra pažeistas daugelyje lizosomų kaupimosi ligų, tačiau dažniausiai daugiausiai yra substrato turtingiausi audiniai, todėl smegenys, turinčios daug gangliozidų, ypač kenčia nuo gangliozidozės, kadangi mukopolisacharidozė veikia daugelį audinių, nes visame kūne yra mukopolizacharidų.

Mucopolysaccharidosis (MPS). Mucopolysaccharidosis yra paveldimas fermentų, susijusių su glikozaminoglikanų naikinimu, trūkumas. Glikozaminoglikanai (anksčiau vadinami mukopolizacharidais) yra bendri ląstelių paviršiaus ir ekstraląstelinės matricos ir struktūrų polisacharidai. Fermentų trūkumai, užkertantys kelią glikozaminoglikanų naikinimui, sukelia glikozaminoglikano fragmentų kaupimąsi lizosomose ir sukelia didelius kaulų, minkštųjų audinių ir centrinės nervų sistemos pokyčius. Paveldėjimas paprastai yra autosominis recesyvas (išskyrus II tipo mukopolizaccharidozę).

Atsiradimo amžius, klinikiniai požymiai ir sunkumas skiriasi pagal tipą.
Įprasti apraiškos yra šiurkštūs veido bruožai, uždelstas nervų vystymasis ir regresija, sąnarių kontraktūros, organomegalia, standūs plaukai, progresuojanti kvėpavimo nepakankamumas, širdies defektai, skeleto pokyčiai ir gimdos kaklelio slankstelių slinkimas.

Diagnozė siūloma remiantis medicinine istorija, patikrinimo duomenimis, kaulų pakitimais (pvz., Daugybine disostoze), aptiktais skeleto tyrime, ir padidėjusiais ir frakcionuotais glikozaminoglikanais. Diagnozė patvirtinama analizuojant fermentus fibroblastų (prenatiniu) arba periferinių leukocitų (po gimimo) kultūroje. Papildomi bandymai atliekami tam, kad būtų galima stebėti specifinius organų pokyčius (pvz., Echokardiografiją, skirtą vožtuvų defektams, audiometriją, siekiant nustatyti klausos pokyčius).

I tipo mukopolisaccharidozės gydymas (Hurlerio liga) yra fermento α-L-iduronidazės papildymas, kuris veiksmingai sustabdo progresavimą ir atkuria visas ne CNS komplikacijas. Hemopoetinių kamieninių ląstelių (HSC) transplantacija taip pat pasirodė esanti veiksminga tyrimo pradžioje, tačiau ji nėra veiksminga gydant CNS ligą.

Spingolipidozė. Spingolipidai yra normalūs ląstelių membranų lipidų komponentai, jie kaupiasi lizosomose ir sukelia didelius neuronų, kaulų ir kitų pokyčių pokyčius, kai fermento defektas apsaugo nuo jų sunaikinimo. Nors dažnis yra nedidelis, kai kurių formų nešėjų formų dažnis yra didelis. Gošė liga yra dažniausia fingolipidozė.

Gošė liga

Gošė liga yra sfingolipidozė, atsirandanti dėl gliukocerebrosidazės trūkumo, dėl kurio susidaro gliukocerebrosidas ir susiję junginiai. Simptomai ir požymiai skiriasi priklausomai nuo tipo.

I tipo (ne neuropatinis) yra labiausiai paplitęs (90% visų pacientų). Likutinis fermentų aktyvumas yra maksimalus. Ashkenazi žydai yra labiausiai pavojingi; 1/12 yra vežėjai. Ligos atsiradimo amžius svyruoja nuo 2 metų iki pilnametystės pabaigos. Simptomai ir požymiai yra splenohepatomegalija, kaulų ligos, augimo sulėtėjimas, lėtinis brendimas, mėlynės ir pinguecula. Dažniausiai pasireiškia kraujavimas iš nosies ir trombocitopenijos sumušimai. Rentgeno spinduliai rodo ryškius ilgų kaulų galus (Erlenmeyerio vamzdžio formos deformaciją) ir žievės retinimą.

II tipas (ūminis neuropatinis). Ligos pradžia patenka į kūdikystės laikotarpį.

III tipo (subakutinė neuropatija) sergamumo, fermentų aktyvumo ir klinikinio sunkumo požiūriu yra tarp I ir II tipų. Liga pasireiškia bet kuriuo metu vaikystėje. Klinikiniai požymiai priklauso nuo potipio ir apima progresuojančią demenciją ir ataksiją (Ilia).

Diagnostika

  • Fermento aktyvumo nustatymas.

Diagnozė atliekama remiantis leukocitų fermentų analize. Vežėjai identifikuojami ir tipai išsiskiria mutacijos analize. Nors biopsija nėra būtina, Gaucherio ląstelės - lipidų užpildytos makrofagai kepenyse, blužnyje arba kaulų čiulpuose, kurie atrodo kaip sutraukti audiniai - yra diagnostiniai.

Gydymas

  • I ir III tipuose: fermento papildymas placentiniu arba rekombinantiniu gliukocerebrosidaze.
  • Kartais miglaustatas, splenektomija ar kamieninių ląstelių transplantacija.

Pacientams, kuriems skiriamas fermentų pakaitalas, reikia reguliariai stebėti hemoglobino ir trombocitų kiekį, reguliariai vertinti blužnies ir kepenų tūrį, CT arba MRT, taip pat reguliariai įvertinti kaulų ligos būklę skeleto tyrime, dvigubos energijos rentgeno absorbcijai arba MRT.

Splenektomija gali būti naudinga pacientams, sergantiems anemija, leukopenija, trombocitopenija arba kai blužnies dydis sukelia diskomfortą.

Niemann-pick liga

Niemanno liga - Pick-sfingolipidozė, kurią sukelia nepakankamas sfingomielinazės aktyvumas, kuris sukelia sfingomielino (ceramido fosforilcholino) retikuloendotelio ląstelių kaupimąsi.

Kaupimo ligos

Mucopolysaccharidosis yra paveldima jungiamojo audinio liga, kurioje yra kartu pažeista raumenų ir kaulų sistema, vidaus organai, akys ir nervų sistema.

Dažnis 1: 400 000

Sinonimai - daugybinė disostozė, mukochondrodistrofija, gargoilizmas

Glikozaminoglikanų (GAG), kuri kaupiasi įvairių organų ląstelėse (dėl kurių miršta) sintezė ir skaidymas, ir dideliais kiekiais išsiskiria su šlapimu (chondroetilo sulfatu ir heparano monosulfatu)

Lizosominių fermentų, dalyvaujančių glikozaminoglikanų skaidyme, trūkumas (GAG)

Tipinis bendras vaizdas- trumpas ūgis, didelė galva su neryškiais veido bruožais, didelė pilvo dalis, pusiau sulenkta alkūnės, klubo ir kelio sąnariuose Amimichnoe veidas su maža nosimi,

exophthalmos, storos tamsios antakiai, pusiau atvira burna ir standūs išsikišę plaukai

Kaulų pokyčiai: dolichocephalic arba oxycephaly, hipofizės pailgėjimas ir pailgėjimas

12 amžiaus krūtinės ir 1 bei 2 juosmens slankstelių pokyčiai pagal „žuvų kablio“ ar liežuvio tipą, dubens kaulų pokyčiai, galūnių ir riešo kaulų ilgų kaulų metafizės sutrumpinimas, sumažėjęs intelektas, akių pokyčiai ir klausos praradimas didėja, didėjant kepenų ir blužnies miokardo distrofijai lėtinis bronchopulmoninis procesas

Hurlerio sindromas- autosominis recesyvinis paveldėjimo tipas

Hunterio sindromas- X susietas recesyvas

Sanfillipo sindromas, jie skiriasi nuo A, B, C, D tipo (skiriasi tik biocheminiais defektais), klinika yra tokia pati

Morkio sindromas(4 tipo MPS), paveldėjimo tipas - atkrova. Apibūdinti hiper sąnariai

Scheye sindromas(5 tipo MPS). Paveldėjimo tipas - A-Rec. Hurlerio sindromo alelinė forma

Maroto ir Lamio sindromas,(6 tipo MPS) paveldėjimo tipas A-rec

Sly sindromas(7 tipo MPS), paveldėjimo tipas - A-rec

Glikogenozė

- paveldimų fermentų grupė, kuriai būdingas pernelyg didelis glikogeno nusodinimas tuose organuose ir audiniuose, kuriuose jis paprastai yra kaupiamas: kepenys, inkstai, raumenys, širdis

Yra 10 žinomų glikogeno ligų tipų dėl to paties fermento defekto, labiausiai tiriamo 6

1 tipas - Girke liga, paveldėjimo tipas - A-recz

2 tipas - Pompe liga, paveldėjimo tipas - A-recz

3 tipas - Phobos liga, tymų liga, limitdecrinosis

4 tipo glikogenozė (amilopektinosis)

5 tipo glikogenozė - miofosforilazės nepakankamumas

6 tipo glikogenozė - Gerso liga (hepatofosforilazės nepakankamumas)

Von Gierke liga

Jis pasireiškia kūdikių hepatitu ir nefromegalija, hipoglikemija ir acidoze. Terapijos tikslas - užkirsti kelią hipoglikemijai per ilgą ir nuolatinį nazogastrinį

mitybą, turinčią daug angliavandenių.

Kūdikių, hepatomegalia, kardiomegalija ir raumenų hipotenzija. Visi organai ir audiniai yra paveikti. Nėra veiksmingo gydymo. Dauguma vaikų miršta iki 1 metų širdies ir plaučių nepakankamumo.

Lipidozė

Intraceliulinę lipidozę sukelia lizosomų fermentų defektai, susiję su didelės molekulinės masės ląstelių junginių skaidymu, dėl kurių lizosomose susikaupia tam tikros medžiagos, o tai galiausiai lemia ląstelių mirtį. Nimmano liga - pasiimti

Niemanno liga - „Pica“ vienija grupę sfingomielelipidozės, kuriai būdingas sfingomielinino fermento aktyvumo sumažėjimas, katalizuojantis sfingomielino hidrolizę su fosforilcholino ir ceramido likučių susidarymu.

Paprastai sfingomielinas yra neatskiriama subcellulinių organelių, endoplazminio retikulito, mitochondrijų, taip pat pagrindinio mielino apvalkalo ir eritrocitų stromos membranų dalis. Niemann-Pick liga šiose ląstelėse arba jų komponentuose sfingomielinas kaupiasi per daug. Sphingomyelinas randamas kepenyse, blužnyje, limfmazgiuose, alveoliuose ir miokarde. Klinikiškai Niemann-Pick liga pasireiškia hepatosplenomegalia nuo gimimo, progresuojančios nervų sistemos pažeidimo ir sumažėjusios žvalgybos.

Dažniausiai pastebima A tipo (klasikinė infantilinė forma, ūminė neuropatinė forma). Liga pasireiškia po gimimo ir jai būdingi vidinių organų ir centrinės nervų sistemos pažeidimai.

Jau 3 mėnesius maitinimosi sunkumai, hipotrofija pastebima, o 6 mėnesių hepatosplenomegalija aptinkama. Kaip taisyklė, kepenys padidėja anksčiau nei blužnis. Vaikai yra išeikvoti, jiems būdingas didelis išsikišęs pilvas ir plonos galūnės. Iš neurologinių sutrikimų yra ryški hipotonija, sausgyslių refleksų priespauda, ​​reakcijos į aplinką stoka, variklio vystymosi sustabdymas, tada jau įgytų įgūdžių praradimas. Ankstyvas klausymas yra sumažintas. Dėl sfingomielino oda tampa rusvai geltona. Apie 50% atvejų tinklainės makuloje randama vyšnių raudona dėmė. Taip pat aprašyta ragenos drumstymas, priekinės lęšių kapsulės ruda spalva. Sergantys vaikai paprastai miršta trečiaisiais gyvenimo metais.

B tipo (visceralinė forma, lėtinė forma be nervų sistemos) pagrindiniai klinikiniai reiškiniai išsivysto vėliau nei A tipo.

Splenomegalia pasireiškia nuo 2 iki 6 metų amžiaus, vėliau paveikė kepenis ir plaučius (pacientai yra linkę dažnai infekuoti kvėpavimo takus). Pažeidimų simptomai priešingai, kai kuriais atvejais pastebimi dideli intelektiniai sugebėjimai. Tikėtina gyvenimo trukmė nesumažėja.

C tipas (subakute, nepilnamečių forma, lėtinė neuropatinė forma) pasireiškia per 1-2 metus ir

būdingi neurovisceriniai sutrikimai. Hepatosplenomegalija pirmą kartą pasirodo (mažiau nei. T

lyginant su A ir B tipais), galima pastebėti cholestazę. Neurologiniai simptomai

išsivysto dėl vidinių organų pažeidimų fone, padidėjusi hipotonija

gilios sausgyslės refleksai, kurie pakeičiami spaziniu paralyžiumi, taip pat tyčia

tremoras, vidutinio sunkumo ataksija, traukuliai. Dauguma pacientų miršta 5-15 metų amžiaus.

Diagnozė pagrįsta klinikiniu vaizdu, putų ląstelių aptikimu audinių biopsijose,

sphingomielinazės aktyvumo nustatymas audinių ekstraktuose (naudojant radioaktyviąją medžiagą)

sfingomielinas). Diagnozė patvirtinama nustatant lipidų kiekį limfoje

indai, sfingomielinas, naudojant didelės skiriamosios gebos skysčių chromatografiją, matuojant sfingomielino aktyvumą plaukų šaknis.

Specifinis Niemanno ligos gydymas - smailė nėra išvystyta.

Gošė liga (gliukocerebrosido lipidozė, gliukocerebrosidozė) yra viena iš labiausiai paplitusių

paveldimas glikolipidų apykaitos sutrikimas.

Manoma, kad Gošė ligos pagrindas yra genų kodavimas

gliukocerebrosidazė yra fermentas, katalizuojantis gliukozės hidrolizinį skilimą

gliukocerebrosidas, kuris kaupiasi įvairiuose organuose ir audiniuose. Pirmą kartą pacientas su tuo

aprašyta prancūzų dermatologo Gaucher (Ph. Ch. E. Gaucher) patologija 1882 m

I tipas (lėtinis arba suaugusysis, neuropatinis)būdingas splenomegalijos vystymasis netrukus po gimimo.

Kaulų sutrikimai apima kaulų skausmo priepuolius, kurie trunka dienas ir savaites, lūžiai, šlaunikaulio dalies išplitimas ir aseptinė jo galvos nekrozė.

Galimas plaučių ir širdies makrofagų įsiskverbimas, dėl kurio atsiranda plaučių hipertenzija ir jautrumas pneumonijos vystymuisi.

Kai kuriems pacientams vėlesniame amžiuje pastebima gelsvai rudos veido ir apatinių galūnių pigmentacijos.

Nėra neurologinių simptomų. Pacientai gyvena vidutinio amžiaus, nors gyvenimo trukmė labai skiriasi. Liga vyksta lėtai.

II tipas (ūminis infantilinis, ūminis neuropatinis)gali atsirasti iš karto po gimimo ir iki 18 mėnesių (daugiausia per 3 mėnesius).

Pradinės apraiškos - silpnas verkimas, vangus čiulpimas, Moro reflekso stoka, hepatosplenomegalija. Vaikai aptinka strabizmą, sunku nuryti, galva yra retroflekcijos padėtyje. Iki 9 mėnesių spazinis paralyžius išsivysto su padidėjusiais sausgyslių refleksais, klonais ir raumenų standumu. Retais atvejais yra traukulių. Vis daugiau ir daugiau progresuojančių svogūnų sutrikimų sukelia vaiko mirtį dėl pakartotinio plaučių uždegimo, kuris yra nuo 1 mėnesio iki 2 metų (vidutinis amžius yra 9 mėnesiai).

III tipas (nepilnamečių ar subakutų, neuropatinis)pasireiškia antraisiais gyvenimo metais splenomegalia. Hepatomegalia vidutiniškai išreiškiama. Po to seka „tylos laikotarpis“, trunkantis nuo 3 iki 7 metų, po kurio pasireiškia akivaizdūs neurologiniai sutrikimai. Neurologiniai simptomai (strabizmas, spazinis paralyžius, ataksija, traukuliai) nėra ryškūs. Mirtis paprastai įvyksta praėjus 2 metams po neurologinių sutrikimų atsiradimo.

Diagnozė nustatoma remiantis klinikiniu vaizdu, kaulų čiulpų, kepenų ir limfmazgių Gaucher ląstelių aptikimu, kiekybiniu gliukocerebrosido nustatymu audinių biopsijose ir tiesiogine gliukocerebrosidazės aktyvumo leukocituose, kepenų ląstelėse ir blužnyje analizė. Diagnozę patvirtina kaulų rentgeno tyrimas, kuris leidžia nustatyti distalinio šlaunikaulio (Erlenmeyerio kūgio) žievės sluoksnio išplitimą.

Tay-Sachs liga yra paveldima liga, kuri veikia centrinę nervų sistemą (smegenis ir nugaros smegenis, taip pat apsaugines meningines membranas). Per pirmuosius 6 gyvenimo mėnesius vaikai, sergantys Tay-Sachs liga, vystosi normaliai, bet tada smegenų funkcijos pradeda kentėti, o vaikai paprastai miršta 3-4 metų amžiaus. Tay-Sachs liga sukelia genetinis defektas, kuris nesukelia heksozaminidazės A, fermento (cheminio agento), reikalingo tam tikrų centrinės nervų sistemos medžiagų apykaitai, sintezės.

(Metabolizmas yra medžiagų transformavimas, saugojimas, naudojimas organizme, jų medžiagų apykaitos produktų šalinimas.) Nesant heksozaminidazės A, šios medžiagos kaupiasi smegenų nervų ląstelėse, sutrikdydamos jų darbą ir galiausiai jas sunaikindamos.

Padidėjęs jautrumas ir neįprasta reakcija gali būti ankstyvas Tay-Sachs ligos požymis.

kūdikis garsiai. Pirmasis ligos simptomas yra augimo sulėtėjimas ir vystymasis.

Vaikas palaipsniui praranda susidomėjimą aplinka ir šeimos nariais, išnyksta įgyti įgūdžiai, pavyzdžiui, vaikas sustoja. Po kurio laiko vaikas, sergantis Tay-Sachs liga, praranda gebėjimą reaguoti į dirginimą, tampa aklas ir gerokai sulėtina psichinę raidą; išnyksta raumenų funkcijos, įskaitant galimybę judėti, skambėti, valgyti ir gerti. Vėlesniais ligos etapais gali pasireikšti priepuoliai.

Situacija su Tay-Sachs liga pasireiškia tada, kai kartu su medicinine apžiūra optometristas (gydytojas, besispecializuojantis į regos organų ligas) suranda vyšnių raudoną dėmę. Norint patvirtinti diagnozę arba identifikuoti nešiklį, būtina nustatyti fermento kiekį paciento skysčiuose ir audiniuose. Būtina atlikti kraujo tyrimą ir odos biopsiją (mažų odos sekcijų analizę). Prenatalinė diagnozė yra įmanoma su amniocenteze (amniono skysčio aspiracija ir analizė, gaunama iš auglio pūslės punkcijos).

XIII DALIS. GYVŪNINĖS PAPILDOMOS LIGOS

Paveldimos kaupimosi ligos (lizosomų saugojimo ligos) - tai grupė ligų, kurios išsivysto, kai sutrikdomi angliavandenių junginiai ir dėl genetiškai nustatyto fermento trūkumo kaupiasi įvairūs kūno organai ir audiniai.

Tarp jų svarbiausios yra šios ligų grupės:

• daug kitų lizosomų saugojimo sutrikimų (Pompe liga).

Iki šiol buvo nustatyta apie 100 skirtingų ligų sukėlimo ligų formų.

Iki šiol vaistas neturėjo veiksmingų priemonių gydyti ligonius, turinčius paveldimų ligų. Gydymas buvo paliatyvus. Nuo 90-ųjų. XX a. Pradėjo klinikinę lizosomų saugojimo ligų korekciją, naudojant praktiškai saugią ir veiksmingą fermentų pakaitinę terapiją (fermentų pakeitimo terapija). Šios terapijos esmė yra įprasto aktyvumo fermento įvedimas į paciento kūną. Modifikuota fermento forma padeda jai prasiskverbti į tikslinių ląstelių ląsteles, katalizuojant kaupimosi substratų hidrolizę. Kadangi fermento pusinės eliminacijos laikas ląstelėje yra keli dešimtys valandų, visą gyvenimą būtina atlikti fermentų pakaitinę terapiją.

Šiame skyriuje atsispindi tik tos patologijos formos, kurios pastebimos daugiausia berniukams ir suaugusiems.

86 skyrius. MUKOPOLYSAHARIDOSAI

Tarp visų lizosomų saugojimo sutrikimų dažniausiai pasireiškia mukopolisacharidozės. Šioje patologijoje, dėl lizosomų fermentų trūkumo, pasikeičia pagrindinės jungiamojo audinio medžiagos, glikozaminoglikanų, katabolizmas. Jų ląstelių lizosomose kaupiasi, o tai lemia didelius ląstelių pokyčius ir būdingą klinikinį vaizdą.

Pirmoji informacija apie mucopolysaccharidosis atsirado 1917 m., Kai C. Hunter aprašė du brolius, 8 ir 9 metų amžiaus, kaulų ir raumenų sistemos, hepatosplenikos ir kardiomegalijos pokyčius, taip pat šiek tiek sumažėjo intelektas. Po 2 metų G. Gurler stebėjo identišką, bet sunkesnį klinikinį ligos vaizdą dviejuose berniukuose, kurie nebuvo susiję su krauju.

Pagal šiuolaikinę klasifikaciją šiuo metu yra 14 tipų mukopolizaccharidozių.

Duomenys apie paveldėjimo tipą, ligos atsiradimo dažnį, genų ir lizosomų fermentų lokalizaciją, kurių aktyvumas mažina atitinkamą patologijos formą, taip pat glikozaminoglikanų, išskiriamų su šlapimu per įvairių tipų mukopolizaccharidozę, frakcijos, apibendrintos lentelėje. 86-1.

Naudojant DNR diagnostiką nustatyta, kad Q70X mutacija yra dažniausia Rusijos populiacijoje sergančių pacientų, kuriems yra a-L-iduronidazės fermento trūkumas, ir yra 52,6%, o tai yra panaši į šios mutacijos dažnumą Skandinavijos šalyse - 62%. W402X mutacija Rusijoje randama tik 6,1% probandų. Lyginamoji analizė rodo, kad Q70X / Q70X, Q70X / W402X genotipai, taip pat Q70X ir W402X mutacijų derinys su mažomis ištrynomis reiškia sunkių klinikinių Gurlerio sindromo pasireiškimų formavimąsi.

Literatūroje aprašomos dažniausios iduronato sulfatazės geno mutacijos (Hunterio sindromas). Tarp tokių mutacijų Rusijos populiacijoje buvo užregistruoti: G374G (8 egzonas) 7,9 proc. Pacientų, 88 kodono mutacijos 7,9 proc. Probandų ir 467 kodono mutacijų 9,5 proc.

86-1 lentelė. Paveldėjimo tipai, pasireiškimo dažnis, genų lokalizacija, sumažėjęs atitinkamų lizosomų fermentų aktyvumas ir šlapime išskirti glikozaminoglikanai (GAG) įvairių tipų mukopolisacharidozėse

Paveldėjimo tipas ir dažnumas

Lizosominio fermento frakcijos GAG trūkumas

Autosominė recesyvinė (A / R); 1:40 000

α-L-iduronidazė; HS, DS

α-L-iduronidazė; HS, DS

α-L-iduronidazė; HS, DS

II (lengvos ir sunkios formos)

Recesyvinis, susijęs su X 1:70 000 chromosoma

Iduronato sulfatazė; HS, DS

N-acetil-N, α-D-gliukozaminidazė; HS

VI (lengvos ir sunkios formos)

Bryrsulfatazė B; DS

Pastabos: GS - heparano sulfatas; DS - dermatano sulfatas; KS - keratano sulfatas; Cholesterolio - chondroitino sulfatai.

Praktiniu požiūriu patartina padalinti visų tipų mukopolizaccharidozę į dvi grupes:

Pastarasis apima „Morkio A“ ir „B“ sindromus, o likusieji 12 pasižymi „Hurler“ tipo fenotipu.

Pacientams, sergantiems Hurlerio tipo fenotipu, būdingos būdingos išorinės savybės. Paprastai jie apima:

• mažas augimas su neproporcinga skeleto struktūra (santykinai ilgos galūnės, trumpas liemens ir kaklas);

• šiurkščios savybės (nugrimzdęs nosis, dažnai exophthalmos, storos akių antakiai, pilnos lūpos, didelės, dažnai nenurodytos į burnos ertmės liežuvį);

• kaulų deformacijos (kyphoscoliosis, piltuvo formos krūtinės);

• didelių ir mažų sąnarių kontraktai;

• nosies ir inguinal-scrotal išvarža;

• limfinio ryklės žiedo hipertrofija;

• hepatosplenomegalija. Tipinė patologija:

• centrinės nervų sistemos (sumažėjęs intelektas, paprastai gana didelis);

• regėjimo organai (ragenos drumstimas, glaukoma);

• klausymas (skirtingo sunkumo klausos praradimas);

• širdies ir kraujagyslių sistema (vožtuvo nepakankamumas, miokardo hipertrofija, širdies aritmija);

• bronchopulmoninė sistema (sinusobrontopatija su dideliu gleivinės išsiliejimo kiekiu, sumažėjusia kvėpavimo funkcija, apnėja).

Pacientams, sergantiems Morkio tipo fenotipu, skiriasi:

• grubios savybės;

• liežuvis;

• didelių sąnarių tarpfangalinio ir standumo hipermobiliškumas;

• „apyrankės“, „rožinės“, kelio sąnarių tūrio padidėjimas ir jų valgus montavimas;

Kitų organų ir sistemų patologija yra identiška pokyčiams pacientams, sergantiems Hurlerio tipo fenotipu.

Diferencinė diagnozė turėtų būti atliekama pirmiausia tarp mucopolysaccharidosis tipų su Hurlerio tipo fenotipu. Hurlerio sindromui būdingas ankstyvas ligos pasireiškimas (pirmieji gyvenimo mėnesiai), greitas ligos progresavimas, sunkus psichoverbalinio ir motorinio vystymosi vėlavimas ir mažas (paprastai 45-50 metų), kuris numato galimybę gydyti tokius pacientus terapeutais.

Klinikinių simptomų ir ilgaamžiškumo sunki Hunterio sindromo forma (II tipo mukopolisacharidozė) labai skiriasi nuo Gurlerio sindromo ir paprastai nerandama gydytojo praktikoje. Tačiau pacientai, sergantys lengva liga, gali būti stebimi tokiuose specialistuose. Hunterio sindromas paprastai būna tik berniukuose. Taip yra dėl recesyvinio, X susieto paveldėjimo tipo.

Maroto-Lami sindromas išsiskiria nykštuko augimu ir normaliu intelektu. Pacientų gyvenimo trukmė gali siekti 3035 metų, todėl jie gali būti terapeutų, kardiologų ir kitų „suaugusiųjų“ specialistų nuomone.

Hurlerio tipo fenotipą turintys pacientai dažnai vadinami endokrinologais, kuriems diagnozuota hipotirozė. Tačiau normalus TSH, skydliaukės hormonų kiekis (T3 ir t4) ir cholesterolio kiekis kraujo serume pacientams gali pašalinti šią diagnozę.

Pacientams, sergantiems Morkio sindromu (IV tipo mukopolisacharidoze), būdingas nykštuko augimas, aukštas intelektas ir ilgas gyvenimo trukmė (> 70 metų). Tokie pacientai gali gerai sutikti gydytojo praktikoje.

Gydant pacientus, sergančius mukopolisacharidais, naudojamas simptominis, pakaitinis ir korekcinis gydymas. Taikyti:

• vaistai, gerinantys antioksidantų apsaugą.

Gydymas taip pat apima vaistų, skirtų kovoti su osteoporoze, vartojimą, dažnai pasireiškiantį mukopolisaccharidoze:

Šiuo metu naujoji mukopolisacharidų gydymo technologija tampa vis svarbesnė - fermentų pakaitinė terapija. Šį gydymo metodą sėkmingai plėtoja ir tobulina Amerikos įmonės GENZYME, BioMarin ir Amerikos-Britanijos įmonė „Shire“. Fermentai sukurti:

• lronidazė (aldurazimas *) - pacientams, sergantiems 3 klinikiniais I tipo mukopolisacharidozės variantais (IH-, IH- / S- ir IS-tipais), gydyti fermentus;

• Idursulfazas (elaprazas *) - pacientams, sergantiems Hunterio sindromu - II tipo mukopolisacharidoze, gydyti;

• galsulfazė (akių pleistras) * - pacientams, sergantiems VI tipo mukopolizaccharidoze - Marotolamio sindromu, skiriama fermentų pakaitinė terapija.

Visi 3 vaistai yra registruoti Rusijoje.

Fermento pakaitinės terapijos principas grindžiamas fermentinio aktyvumo lygio, kuris yra pakankamas susikaupusiems substratams hidrolizuoti ir jų tolesniam kaupimui išvengti, atkūrimu. Vaistai skiriami parenteraliai įvairiomis dozėmis 1 kg kūno svorio, ilgą laiką (3-4 valandas), 1 kartą per savaitę.

Gydymo fermentiniais vaistais veiksmingumo kriterijai yra šie:

• 6 minučių bandymas (padidinkite paciento nuvažiuotą atstumą);

• kvėpavimo funkcijų gerinimas;

• širdies ir kepenų kairiojo skilvelio dydžio sumažinimas;

• mažėja glikozaminoglikanų išskyrimas pro inkstus (vidutiniškai

Tačiau šie pokyčiai taikomi tik jaunesniems vaikams ir su lengva liga. Vyresnio amžiaus žmonėms, turintiems sunkų klinikinį ligos vaizdą, teigiama dinamika gydymo metu yra mažesnė.

Šalutinis poveikis registruojamas maždaug trečdalyje pacientų, ir visi jie susiję su vidutinio sunkumo ar vidutinio sunkumo sunkumais. Iš jų dažniausiai pasitaiko:

• nugaros skausmas;

• šaltkrėtis ir karščiavimas;

• kraujospūdžio sumažėjimas arba padidėjimas;

• pilvo skausmas ir viduriavimas.

Beveik visi gydymo procese dalyvaujantys pacientai kaupia IgG klasės antikūnus į fermentus pakeičiančius vaistus. Tačiau antikūnų susidarymo poveikis fermentų pakaitinės terapijos saugumui ir veiksmingumui iki šiol yra neaiškus. Mucopolysaccharidosis terapinio poveikio kompleksas būtinai apima:

• fizinė terapija, turinti pagrindinį poveikį raumenų ir kaulų sistemai (stuburo ir sąnarių);

Pagal indikacijas atlikite chirurgines intervencijas, įskaitant:

• operacijos, skirtos karpinio kanalo sindromui;

• proteziniai širdies vožtuvai;

• klubo protezavimas.

Socialinis prisitaikymas ir reabilitacija. Ilgalaikis pacientų stebėjimas rodo, kad, veikiant terapinei ir rekreacinei veiklai, ypač pacientams, sergantiems Hurler-Scheie, Sheye, Hunter (lengvuoju) sindromu, Morkio A ir Maroto-Lamy (IV, V, II, IVA ir VI tipai) ), stebimas pagrindinio patologinio proceso stabilizavimas, sėkmingas socialinis prisitaikymas ir profesinių orientacijų taikymas. Suaugusieji pacientai gauna aukštąjį arba vidurinį specialųjį išsilavinimą, daugiausia humanitarinį (sociologas, mokytojas, ekonomistas, advokatas ir kt.).

Pacientai gali būti vedę ir turėti sveikų vaikų. Dėl recesyvinio, X susieto II tipo mukopolizaccharidozės paveldėjimo (Hunterio sindromo), vyrų dukterys visada yra privalomos (privalomos) Hunterio sindromo geno nešiotojai, o jų gimdymo rizika su Hunterio sindromu yra labai didelė - 50%.

Mucopolysacharidų prevencijos pagrindas yra laikomas medicininiu genetiniu konsultavimu šeimoms, po to prenatalinė diagnozė (lizosomų fermentų aktyvumo nustatymas chorioninių biopsijos mėginių ir vaisiaus virkštelės kraujyje). Vis dažniau diagnozuojama DNR diagnozė mukopolisacharidozei.

87 skyrius. SPHYNHOLIPIDOSA

Glikolipidozės suvienija didelę glikolipidų kaupimosi ligų grupę, kuri atsiranda daugiausia dėl paveldimo sutrikimo, atsirandančio dėl šių junginių angliavandenių sudedamosios dalies. Kadangi pagrindiniai žmogaus glikolipidai yra sfingoglikolipidai, naudojami paveldimi glikolipidų sutrikimai, vartojami terminai „sfingoglikolipidozė“ arba „sfingolipidozė“.

Spingolipidozę sudaro daugiausia šios formos:

Gangliozidozė yra genetiškai heterogeninė ligų grupė, priklausanti sfingolipidozės klasei. Spingolipidai yra nervų sistemos ląstelių membranos komponentai. Atskiras gangliozidai pirmą kartą buvo aptikti šlapime pacientų plonojo sluoksnio chromatografija 60-ųjų pradžioje. praėjusio amžiaus. Gangliozidozės atsiradimą lemia lizosomų fermentų trūkumas, užtikrinantis gangliozidų katabolizmą, dėl kurio pastarieji susikaupia įvairiuose audiniuose ir daugiausia nervų sistemoje.

Pagal šiuolaikinę klasifikaciją Gm1 ir Gm2gangliosidozės yra izoliuotos. Ženklas G reiškia gangliozidą; m - monosialidas; skaičiai 1 ir 2 nurodo cukraus molekulių skaičių grandinėje.

Gm1-gangliozidozė yra susijusi su p-galaktozidazės lizosominio fermento trūkumu. Priklausomai nuo kurso sunkumo ir pasireiškimo laiko, yra 3 tipai:

• I tipas - Normano iškrovimo tipas, sisteminis infantilinis gangliozidozė, apibendrinta Gm1-gangliozidozė;

• II tipas - Dery sindromas, vėlyvoji Gm1-gangliosidozė, Gm1-gangliosidozė;

• III tipas - lėtinė Gm1-gangliozidozė, suaugusiųjų gangliozidozė.

Pirmieji 2 tipai pasirodo ankstyvame amžiuje - nuo 3 mėnesių iki 3 metų.

III tipo pasireiškimai suaugusiesiems (eisenos sutrikimai ir kalbos sutrikimai). Šio tipo klinikinį vaizdą apibūdina progresyvi distonija ir nedideli stuburo deformacijos. Intelektinė raida nekenkia. Gangliozidozė Gm1 ir Gm2, kuriai būdinga kardiomiopatija.

Gm1-gangliozidozė - ligos, susijusios su gangliozidų kaupimu ląstelėse dėl g-geno, koduojančio p-D-galaktozidazės sintezę, mutacijos.

Gm1-gangliozidozės I tipas

Liga pirmą kartą buvo aprašyta 1964 m., Vadinama „šeimos neurovizicine lipidoze“. I tipo Gm1-gangliozidozė yra dažniausia iš visų gangliozidozių.

GENETINIAI DUOMENYS IR PATOGENESIS

Liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Yra įvairių geno, atsakingo už β-galaktozidazės fermento trūkumą, lokalizacijos: 3 chromosomoje p21.33 lokuse, 12 ir 22 chromosomose.

Liga pasireiškia nuo gimimo arba pirmaisiais gyvenimo mėnesiais. Jam būdingas progresyvus psichomotorinio vystymosi atsilikimas, traukuliai, raumenų hipotonija, raumenų ir kaulų sistemos įtaka (kyphoscoliosis, galūnių kontraktūros), akys (ragenos neskaidrumas), parenchiminiai organai (hepatosplenomegalija) ir hirsutizmas. Dažnai gimimo metu kiti atkreipia dėmesį į neįprastą vaiko fenotipą: pailgos viršutinės lūpos, dantenų hipertrofija, macroglossia, žemos ausys, patinęs akių vokai. Liga baigiasi mirtinai apie 1,5-2 metų nuo bronchopneumonijos.

Laboratoriniai ir rentgeno tyrimai

Kai biocheminiai tyrimai su leukocitais ir odos fibroblastų kultūra lemia reikšmingą lizosomų fermento p-galaktozidazės aktyvumo sumažėjimą.

Su pacientų šlapimu išsiskiria dideli oligosacharidų kiekiai.

Svarbiausi diagnostiniai radiologiniai požymiai yra subperiostealinės formacijos ilguose vamzdiniuose kauluose ir šonuose, vėlesnė kaulinio audinio demineralizacija, diaphysis išplitimas, epifizinių plokščių įstrižumas.

Histologiniai tyrimai rodo, kad yra padidėjusi kepenų, blužnies, limfmazgių, žarnyno, plaučių, glomerulų ir tubulų patinimas. Kai šviesos mikroskopija smegenų žievės neuronuose yra išpūstos ląstelės su piknotiniais branduoliais, perkeliamos į periferiją.

Specifinė terapija neegzistuoja. Gydymas yra simptominis.

Galima prenatalinė ligos diagnozė - fermento p-galaktozidazės aktyvumo nustatymas vaisiaus choriono, amniono ir bambos kraujo ląstelėse.

Gm1-gangliozidozės II tipas

Gm1-gangliozidozė II tipo (Derry sindromas) pirmą kartą buvo išskirta iš bendrosios gangliozidozės grupės 1968 m.

GENETINIAI DUOMENYS IR PATOGENESIS

Liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Patologinis genas priskiriamas 3 chromosomos trumpajai rankai p21.33 lokuse, mutacijos, dėl kurių trūksta p-galaktozidazės lizosominio fermento ir kaupiasi G1-gangliozidas nervų ląstelėse. Be to, vidaus organuose, pirmiausia parenchiminiuose, taip pat deponuojamas Gm1-gangliozidas.

Sąlygos pasireiškia iki 16-ojo gyvenimo mėnesio. Prieš prasidedant ligai, paprastai prasideda normalus ankstyvas vaiko vystymosi laikotarpis.

Pirmieji patologijos požymiai yra:

• variklio funkcijų uždelsimas arba regresija;

Vaikai stovi ir vaikščioja, jų dažnai krenta, nesuderinti rankų judesiai yra nestabilūs. Konvulsiniai paroxysms turi skirtingą pobūdį, tačiau dažniausiai mioklonijos. Liga progresuoja, o iki 3 metų amžiaus vaikai negali vaikščioti ir sėdėti savarankiškai, susiformuoja spazmas, pseudobulbaro simptomai atsiranda kaip seilėjimas ir gagging rijimo metu. Intelektas nuolat mažėja.

Mirtis paprastai atsiranda po 3-10 metų nuo ligos pradžios nuo bronchopneumonijos.

Leukocituose ir odos fibroblastų kultūroje pastebėtas β-galaktozidazės aktyvumo sumažėjimas. Pacientų šlapime išsiskiria glikoproteinų skaidymo produktų kiekis - kerataninės frakcijos ir įvairios medžiagos, kurių sudėtyje yra galaktozės.

Rentgeno tyrimas atskleidžia stuburo kūno hipoplaziją.

Tyrimai po skerdimo rodo vidutinio smegenų žievės ir ryškaus smegenų atrofiją. Dėl glikoproteinų ir keratano sulfato skilimo produktų susikaupimo, pastebimas intensyvus „balintų“ (patinusių) ląstelių skaičiaus padidėjimas kepenyse, blužnyje, plaučiuose ir kaulų čiulpuose.

Gydymas yra simptominis ir apima antikonvulsantus, vitaminų ir antioksidantų kompleksą.

Šio tipo gangliozidozei galima diagnozuoti prieš gimdymą.

III tipo Gm1-gangliozidozė

Patologijos paplitimas nebuvo nustatytas. Liga yra labiausiai paplitusi Japonijoje.

GENETINIAI DUOMENYS IR PATOGENESIS

III tipo Gml-gangliosidozė yra paveldima autosominiu recesyviniu būdu.

Liga, taip pat ir kiti Gml-gangliosidozės tipai atsiranda dėl lizosomų fermento p-galaktozidazės trūkumo, ir jo patogenezė yra identiška I tipo Gml-gangliozidozės patogenezei.

Ligos pasireiškimo laikas svyruoja nuo 3 iki 30 metų. Neurologiniai simptomai vyrauja klinikiniame vaizde, kuriame vyrauja ekstrapiramidiniai sutrikimai. Ankstyvieji požymiai yra nestabilumas ir distonija, kuri laipsniškai didėja. Vėliau pridedama disartrija, disfagija, okulomotoriniai sutrikimai, rašysenos pakeitimai. Sumažėjęs intelektas gali sukelti demenciją. Gali pasireikšti vidutiniai osteoartikuliniai pokyčiai. Liga gali trukti kelis dešimtmečius.

Laboratoriniai ir rentgeno tyrimai

Leukocituose ir pacientų odos fibroblastų kultūroje lizosominio fermento p-galaktozidazės aktyvumo sumažėjimas.

Šlapime aptinkama daugiau kerataninių frakcijų ir įvairių medžiagų, kurių sudėtyje yra galaktozės.

Patologiniai tyrimai su šviesos mikroskopija išsiaiškina bazinių ganglių neuronuose citoplazmos balionavimą ir fuzzy granulių turinį. Baziniame ganglijoje nustatyti neuronų ir gliozės praradimą. Gangliozido Gm1 kaupimasis stebimas tik smegenų bazinių ganglijų ląstelėse.

Gm2-gangliozidozė - ligos, susijusios su gangliozidų kaupimu ląstelėse ir audiniuose. Šių ligų pagrindas yra fermentų - heksozaminidazių -, kurios paprastai atlieka gangliozidų katabolizmą, stoka.

Gm2-gangliozidozę sukelia heksozaminidazių trūkumas ir apima 5 tipus.

Atsižvelgiant į klinikinių požymių pasireiškimo sunkumą ir laiką, gangliosidozės paprastai skirstomos į ūmines, subakutines ir lėtines formas.

• Ūminės formos paprastai pasireiškia ankstyvoje vaikystėje ir greitai sukelia vaikų mirtį.

• Subakutinės formos pasireiškia nuo 2 iki 10 metų amžiaus ir vėlesnė psichomotorinio vystymosi regresija.

• Lėtinių formų pasireiškimas skiriasi nuo paauglystės iki suaugusiųjų.

Klinikiniame paveiksle vyrauja neurologiniai simptomai, koordinavimo sutrikimai, ataksija, kalbos sutrikimas ir kasdieniniai įgūdžiai, traukuliai. Kai kuriems pacientams nustatoma optinių nervų atrofija ir pigmentinė retinopatija. Klinikiniame fenotipe gali vyrauti spinocerebeliozės degeneracija (progresuojanti stuburo raumenų atrofija) arba psichozė (hebefreninė šizofrenija). Liga turi autosominį recesyvinį paveldėjimo būdą.

Gm2-gangliozidozės I tipas

I tipo Gm2-gangliozidozė (Tay-Sachs liga) pirmą kartą buvo vadinama „šeimos amaurotine idiocija“.

Bendrojo ir žydų populiacijose heterozigotinio vežimo dažnis yra atitinkamai 1: 167 ir 1:31.

GENETINIAI DUOMENYS IR PATOGENESIS

Patologija paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Genozė, koduojanti heksozaminidazės a-subvienetą, yra užfiksuota ant ilgos 15 chromosomos rankos, lokuso Q23-q24 - 15q23-q24. A-subvieneto heksozaminidazės defektas turi įtakos heksozaminidazės A fermento aktyvumui, kuris sukelia Gm2-gangliozido kaupimąsi centrinės nervų sistemos struktūrose.

Makroskopiškai smegenys atrodo išsiplėtusios. Nustatyta smegenų žievės, smegenų, optinių nervų atrofija, taip pat skilvelių padidėjimas. Baltojoje smegenų dalyje dažnai atsiskleidžia nekrozė. Ilgą ligos eigą sumažėja neuronų skaičius žievėje. Glia proliferacija ir smegenų baltos medžiagos hipomielinizacija yra aiškiai užregistruota. Histocheminiai inkliuzai neuronuose yra teigiamai sutepti dėl fosfolipidų, fosfogliceridų, sulfatidų ir sfingolipidų.

Liga pasireiškia 4-6-ajame gyvenimo mėnesį. Iki šios datos vaikų vystymasis yra tinkamas. Pirmieji ligos požymiai yra nenormalus akustinio variklio reakcija, švytuoklinis nistagmas ir gebėjimas sėdėti.

Pradinės akustinės-motorinės reakcijos anomalijos pasireiškia taip: po jautrumo jutikliams (dažniausiai akustinės - rankos, garsiai išjudinančios, ryškios šviesos, prisilietimo ir pan.) Vaikas staiga pailgina pečius ir kai kuriais atvejais kojų.

Nuo maždaug 4 mėnesių vaikas pradeda rodyti motorinių funkcijų regresiją, paprastai kartu su greitu neuropsichinio vystymosi vėlavimo progresavimu. Prarastas susidomėjimas žaislais ir aplinkiniais objektais, prarado emocinį kontaktą su tėvais. Vizualinis aštrumas smarkiai mažėja, o visiškas aklumas paprastai atsiranda per 8 mėnesius.

Vėlyvosiose ligos stadijose atsiranda konvulsiškų paroksizmų, turinčių apibendrintą toninį-kloninį pobūdį ir dažnai sukeltas triukšmo poveikiu.

Trečiaisiais gyvenimo metais išsivysto gilus demencija, kacheksija ir dekerebracija.

Laboratoriniai ir rentgeno tyrimai

Kai biocheminiai kraujo leukocitų tyrimai ir odos fibroblastų kultūra lemia fermento heksozaminidazės A aktyvumo sumažėjimą su normaliu arba padidėjusiu heksozaminidazės B poveikiu.

Kaukolės kaulų rentgeno spinduliai atskleidžia jų neatitikimą.

GYDYMAS IR PREVENCIJA

Būtinas medicininis ir genetinis konsultavimas. Prenatalinė diagnozė yra pagrįsta heksozaminidazės A ir B fermentų aktyvumo chorioninių kailių biopsijos mėginiuose, amniono skysčio ląstelėse ir vaisiaus bambos kraujyje nustatymu.

Ligos gydymas yra simptominis.

II tipo gm2-gangliozidozė

II tipo Gm2-gangliozidozė (Sandhoffo liga) pirmą kartą buvo aprašyta 1968 m.

GENETINIAI DUOMENYS IR PATOGENESIS

Liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Patologinis genas yra susietas su 5 chromosomos ilgąja ranka Q13-5q13 lokuse.

Liga sukelia heksozaminidazės p-subvieneto defektą, kuris lemia heksozaminidazių trūkumą ir A, ir B. Todėl abiejų fermentų aktyvumas mažėja, o tai lemia Gm2-gangliozidų kaupimąsi centrinėje nervų sistemoje.

Patologiniuose tyrimuose pastebimas smegenų dydžio padidėjimas smegenų ir optinių nervų atrofijos metu ir smegenų žievės retinimas. Smegenų audinio šviesos mikroskopija atskleidžia daugybę „balionų“ ląstelių, kurių branduoliai yra stumiami atgal į ląstelių periferiją, o citoplazma atrodo putanti. Didelio pusrutulio, smegenėlių ir smegenų kamieno difuzinės demielinizacijos požymiai yra būdingi.

Kepenų, inkstų, kasos ir limfmazgių biopsijos mėginiuose nustatomi intraceliuliniai lipidų intarpai su putojančios citoplazmos formavimu.

Skiriamos kūdikių ir jauniklių formos.

Kūdikių forma pasireiškia 4-6 mėnesių amžiaus. Pirmieji ligos požymiai yra identiški klinikiniams Tay-Sachs ligos požymiams: nenormalus akustinių-motorinių reakcijų, nistagmo, raumenų hipotonijos su vėlesniu spazmu, vėlesniu neuropsichologiniu vystymusi ir traukuliais. Gali būti stebima hepatomegalia ir kardiomiopatija.

Liga pasižymi greitai progresuojančiu proto regresijos kursu, masės augimo parametrų sumažėjimu.

Nepilnamečių ligos formai būdingas švelnesnis ir lėtai progresuojantis kursas, kuriame pacientai gyvena suaugusiems.

Kai biocheminiai kraujo leukocitų tyrimai, odos fibroblastų ir ašarų skysčio kultūra priklauso nuo lizosomų hidrolazių aktyvumo sumažėjimo - heksozaminidazės A ir B. Šlapime aptinkami N-acetilgliukozamino turintys oligosacharidai.

GYDYMAS IR PREVENCIJA

Rodoma genetinė konsultacija. Prenatalinė diagnozė grindžiama heksaminamino fermentų aktyvumo nustatymu.

nidaza A ir B chorioninių vilų biopsijos mėginiuose, amniono skysčių ląstelėse ir vaisiaus laido kraujyje.

Gydymas yra simptominis.

III tipo gm2-gangliozidozė

Iš pradžių III tipo Gm2-gangliozidozė (Bernheimer Seitelberg liga) buvo svarstoma vėlyvųjų kūdikių formų amaurotinio idiocijos struktūroje.

GENETINIAI DUOMENYS IR PATOGENESIS

Liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Liga sukelia fermento heksozaminidazės A aktyvumo sumažėjimas (nors ir yra likusio fermento aktyvumo).

III tipo Gm2-gangliozidozė yra mažiau išsiskirianti nei I ir II tipuose, Gm2-gangliozido kaupimasis centrinės nervų sistemos struktūrose.

Kai patologiniai tyrimai atskleidžia atrofinius pokyčius, daugiausia regos piliakalnių ir regėjimo traktuose. Aptikti neuronus su putojančia citoplazma.

Liga pradeda pasireikšti vaiko gyvenimo 2-ojo ar kito metų pabaigoje:

• uždelstas psichomotorinis vystymasis;

• judesių koordinavimo trūkumas;

Kai liga progresuoja, atsiranda spazmas ir traukuliai.

Liga paprastai būna 5–10 metų amžiaus.

Laboratoriniai, funkciniai ir patologiniai tyrimai

Vėlesnėse ligos stadijose diagnozuota regos nervų diskų atrofija.

Leukocituose ir odos fibroblastų kultūroje randamas fermento heksozaminidazės A aktyvumo sumažėjimas, išsaugant likusį fermento aktyvumą.

Su šonine KT ir smegenų MRT aptinkama smegenų ir smegenų atrofija.

GYDYMAS IR PREVENCIJA

Gydymas yra simptominis ir tapatus kitiems Gm2-gangliozidozės tipams.

Ligų profilaktika - medicininė genetinė konsultacija šeimoms. Prenatalinė diagnozė pagrįsta heksozaminidazių fermentų aktyvumo chorioninių biopsijos mėginių, amniono skysčių ląstelių ir vaisiaus bambos kraujo kraujo nustatymu.

IV tipo gm2-gangliozidozė

IV tipo Gm2-gangliozidozė pirmą kartą buvo aprašyta 1969 m

GENETINIAI DUOMENYS IR PATOGENESIS

Patologija paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Gm2gangliozidozės genas yra susietas su 5 chromosomos ilgąja ranka, lokuso Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Liga sukelia baltymų aktyvatoriaus trūkumas, dėl kurio sumažėja katabolizmas ir kaupiasi Gm2-gangliozidas. Fermentų heksozaminidazės A ir B aktyvumas išlieka normalus. Siūloma, kad kai kurie IV tipo Gm2-gangliozidozės atvejai gali būti susiję su struktūriniais heksozaminidazės A pokyčiais.

Patologiniuose tyrimuose nustatyta smegenų žievės ir smegenų atrofija. Kai šviesos mikroskopija aptinka neuronų edemą.

Ligos pasireiškimo laikas ir klinikinis vaizdas yra identiški Thea-Sachs amavrotinei idiocijai. Mirtis įvyksta per 2-4 metus.

Laboratoriniai ir funkciniai tyrimai

Neuroradiologiniai tyrimai (CT, MRI) yra nespecifiniai ir vėlyvuoju etapu jie leidžia diagnozuoti žievės atrofiją.

Kai biocheminius tyrimus su leukocitais ir odos fibroblastų kultūra lemia Gm2 aktyvatoriaus baltymo trūkumas.

Gydymas yra simptominis ir nesiskiria nuo kitų tipų gangliozidozės gydymo.

Galaktosialidozė yra kaupimosi ligų grupės forma, susijusi su 2 fermentų, p-galaktozidazės ir neuroamnidazės, trūkumu, atsiradusiu dėl nepakankamo lizosominio baltymo, apsauginio baltymo katepino (РРСА-baltymo), kuris stabilizuoja p-D-galaktozidazę ir neuraminidazę. Ligos genas yra 20q13.1 chromosomoje.

Beveik 60% visų galaktosialidozės sergančių pacientų sudaro paauglių ir suaugusiųjų formas, vyrams vyraujantys.

Pradinius pasireiškimus galima stebėti nuo ankstyvojo vaikystės laikotarpio (vadinamojo infantilinio tipo), tačiau ligai būdingas platus ligos apraiškų spektras nuo 1 iki 40 metų. Kai pacientams pasireiškia pasireiškimai suaugusiesiems:

• veido bruožų sutirštinimas (pagal gargilizmo tipą);

• slankstelių aukščio mažinimas (platyspondilia);

• neurologiniai simptomai (mioklonuso epilepsija, generalizuoti priepuoliai, smegenėlių ataksija, progresyvus protinis atsilikimas);

• klausos praradimas (nustatyta pusė pacientų);

• regos aštrumo sumažėjimas (70–80% atvejų);

Stebimi būdingi pagrindiniai pakeitimai:

• „vyšnių akmens“ simptomas;

• nurodykite kataraktą ir spalvų aklumą (rečiau).

50% pacientų nustatoma difuzinė angiokeratoma. Paprastai visceromegalia nėra. Liga turi autosominį recesyvinį paveldėjimo būdą.

1914 m. Vokiečių pediatras A. Niemannas pirmą kartą apibūdino ligą. 1927 m. L. Pickas apibendrino klinikinių ir patologinių kelių pacientų stebėjimų rezultatus ir nustatė būdingus histologinius kriterijus, būdingus šiai ligai.

GENETINIAI DUOMENYS IR PATOGENESIS

1961 m. Buvo nustatytos 4 Niemann-Pick ligos rūšys: klasikinė kūdikių ar neurologinė forma (A tipas); visceraliniai, be neurologinių požymių (B tipas); subakutinė arba nepilnamečių forma (C tipas); ir Škotijos versija (D tipas). Pacientų, sergančių A ir B tipo Niemann-Pick liga, audinių mėginiuose sumažėja rūgšties sfingomielinazės aktyvumas.

Šiuo metu bendrojo pavadinimo „NiemannPick liga“ grupė susieja 4 tipų ligas: A, B, C1 ir C2, ir nors jie visi yra kliniškai panašūs, jie yra 3 iš esmės skirtingos ligos nuo biocheminių ir molekulinių genetinių aspektų. Apibūdinamos Niemann-Pick ligos suaugusiųjų formos - E ir F tipai.

Niemann-Pick ligos A ir B variantų atsiradimas yra susijęs su mutacijomis sfingomielino fosfodiesterazės I (SMPD-I) genu, kuris koduoja fermentą, rūgšties sfingomielinazę (ASM). Mutacijų SMPD-I geno rezultatas yra jo aktyvumo sumažėjimas. Šiuo atveju sfingomielino skilimas į fosfokoliną ir ceramidą yra sutrikęs ir jo kaupimasis vyksta visų organų ir audinių, įskaitant smegenis, ląstelėse.

B tipo sphingomyelinas kaupiasi daugiausia vidaus organuose ir praktiškai nelaikomas smegenyse.

SMPD-I genas yra susietas su 11 chromosoma 11p15.4-p15.1 lokuse. Pacientams, sergantiems A tipo Niemann-Pick liga, ASM aktyvumas yra 5% arba mažesnis nei normalus, o B tipo pacientams likusios ASM aktyvumas yra didesnis.

C tipo Niemann-Pick liga yra transmembraninio baltymo, susijusio su eksogeninio cholesterolio pernešimu, kuris yra susijęs su mutacijomis NPC1 geno (18 chromosomos lokusas 18q11-q12), sukeliančios mutacijas NPC2 geno (chromosomos lokusas 14q24), struktūra.

14) ir sukelia cholesterolio surišimo baltymo struktūros sutrikimą. Taigi, mutacijos NPC1 arba NPC2 genuose lemia neesterifikuoto cholesterolio kaupimąsi ląstelėse.

95% atvejų priežastis yra NPC1 geno mutacijos, o kitose - NPC2 geno mutacijos.

Niemann-pick liga turi autosominį recesyvinį paveldėjimo būdą. Apytikslė Niemann-Pick ligos tipų A ir B dažnis yra apie 1: 100 000 ir C - 1: 150 000.

Liga pasireiškia skirtingų etninių grupių vaikams, tačiau daugiausia (30-50% visų aprašytų atvejų) yra tarp Ashkenazi žydų. A tipo dažnis tarp žydų gyventojų yra 1: 30 000.

Makroskopiškai pastebimas kepenų, blužnies, limfmazgių dydžio ir tankio padidėjimas. Pjautinis blužnies paviršius atrodo gelsvai rožinis, o limfmazgiai ir kepenys - geltonos spalvos. Jam būdingas bendras smegenų masės sumažėjimas, didelių pusrutulių baltosios medžiagos atrofija, vidutinio skilvelių išplitimas. Šviesos mikroskopijos metu daugelyje organų ir audinių aptinkamos lipidų intarpų ląstelės. Dėl daugelio vakuolų ląstelių citoplazma atrodo putanti. Centrinės nervų sistemos struktūrų šviesos mikroskopija leidžia nustatyti neuronų skaičiaus sumažėjimą, jų deformaciją dėl lipidų įtraukimo lizosomose. Tiriant paveiktus organus ir audinius, atskleidžiamas sfingomielino ir nekesterinto cholesterolio kaupimasis. Ypač daug intarpų į kepenų ir blužnies ląsteles.

A tipo ligos pasireiškimas dažniausiai pasireiškia ankstyvame vaiko amžiuje - nuo 4 iki 6 mėnesių. Jie atkreipia dėmesį į mieguisto vaiko simptomus, nerimą, maitinimo sunkumus, kartais pykinimą, vėmimą, viduriavimą, nepagrįstą kūno temperatūros kilimą, kvėpavimo sutrikimus. Būdingas kepenų ir blužnies padidėjimas, gelta, generalizuota limfadenopatija. Galimi konvulsiniai paroksismai, dažniau mioklonus, nistagmą ir sumažėjusį regėjimo aštrumą. Palaipsniui mažėja įgytų įgūdžių, mažėja susidomėjimas aplinkiniu pasauliu. Antraisiais vaiko gyvenimo metais pasireiškia kacheksija ir augimo sulėtėjimas. Galutinėse ligos stadijose spazmas, opisthotonus, bulbar

pažeidimų, sausgyslių refleksų nebuvimas. Mirtina pasekmė paprastai būna trečiaisiais gyvenimo metais. A ir B tipai pasižymi ankstyvu C tipo pažeidimo atsiradimu ir progresavimu A tipui. B tipo naujausia ir įvairesnė pradžia hepatosplenomegalia progresavimu ir galimu cirozės vystymuisi. Kai kuriems pacientams išsivysto progresyvus plaučių pažeidimas, dusulys, hipoksemija ir infiltraciniai plaučių pokyčiai.

Laboratoriniai ir radiologiniai požymiai

Biocheminis tyrimas atskleidžia kepenų fermentų padidėjimą ir kartais hiperlipidemiją. Kraujo leukocitų atveju odos fibroblastų kultūrą lemia sumažėjęs fermento sfingomielinazės aktyvumas.

Kraujo tyrimui būdinga vidutinio sunkumo anemija ir trombocitopenija. Periferinių kraujo leukocitų, alveolių ir kaulų čiulpų biopsijos mėginiuose pastebimas "putų" ląstelių (Niemann-Pick ląstelių) buvimas.

Plaučių rentgenologinis tyrimas ligos pabaigoje dažnai diagnozuoja kelis infiltracijos židinius.

A ir B tipo Niemann-Pick ligos diagnozavimo kriterijai:

• pagrindinių ligos simptomų pasireiškimas pirmaisiais gyvenimo metais;

• psichomotorinio vystymosi regresija;

• grubios savybės;

• anemija ir trombocitopenija;

• lizosominio fermento sfingomielinazės aktyvumo sumažėjimas periferiniuose kraujo leukocituose.

Pažymėtina, kad B tipo Niemann-Pick liga turi vėlesnį klinikinių požymių pasireiškimą ir sunkumą. Pacientams, sergantiems šios rūšies liga, gyvenimo trukmė yra ilgesnė ir jie gali patenkinti bendrosios praktikos gydytojų ir kitų „suaugusiųjų“ specialistų praktiką.

Efektyvus ligos gydymas nebuvo sukurtas. Gydymas yra simptominis. Nedidelis pagerėjimas pastebėtas kaulų čiulpų transplantacijos metu. Genų terapijos bandymai atliekami tik bandymuose su gyvūnais. Pastaraisiais metais, gydant C tipo Niemann-Pick ligą, naudojamas miglustatas - nedidelė iminosugarinė molekulė, kuri veikia kaip konkurencinis fermento gliukozilceramido sintazės inhibitorius, kuris sumažina neurotoksinių gangliozidų Gm2 ir Gm3, laktosilceramido ir gliukozilceramido nusėdimą. Rusijoje šis vaistas buvo įregistruotas 2010 m. Pavadinimu „Veil“ (miglustatas). Dienos dozė suaugusiems ir vaikams nuo 12 metų yra 200 mg 3 kartus per parą.

Profesionali kompetentinga medicinos genetinė konsultacija šeimoms.

Prenatalinė diagnozė yra pagrįsta sfingomielinazės fermento aktyvumo nustatymu chorioninių biopsijos mėginių, amniono skysčių ląstelių ir vaisiaus bambos kraujyje.

Ši liga pirmą kartą buvo aprašyta 1882 m. P. Gaucher. 1907 m. Gošė liga buvo įtraukta į kaupimosi ligų grupę.

Šiuo metu yra 3 Gošė ligos variantai, turintys skirtingus klinikinius fenotipus:

• I tipo - lėtinė forma (be nervų sistemos patologijos);

• II tipas - ūminis piktybinis infantilinis forma su neurologiniais simptomais;

• III tipo - subakutinė nepilnamečių forma su neurologiniais simptomais.

Gošė liga randama visose etninėse grupėse, kurių dažnis yra 1:40 000-1: 60 000, tačiau didžiausias ligos paplitimas (1: 450) būdingas Ashkenazi žydams.

GENETINIAI DUOMENYS IR PATOGENESIS

Patologija paveldima autosominiu recesyviniu būdu.

Gošė ligos genas priskiriamas 1 chromosomos ilgai rankai

Liga sukelia gliukocerebrosidazės (rūgšties beta-gliukozidazės) trūkumas.

Šiuo metu nustatyta apie 200 mutantinių alelių, kurie iš dalies arba visiškai blokuoja gliukocerebrosidazės katalizinį aktyvumą ir dažnai sumažina jo stabilumą ir pusinės eliminacijos laiką.

Dėl nepakankamos šio fermento funkcijos retikuloendotelinės sistemos ląstelėse kaupiasi gliukozilceramidas (ceramidą turintis gliukozės kiekis). Manoma, kad gliukokeramidas turi toksišką poveikį kepenų, blužnies ir kitų vidaus organų ląstelėms, taip pat prisideda prie neuronų naikinimo, o gliukokeramido kaupimasis neuronuose nėra.

Gošė liga sergantiems I tipams paprastai pasireiškia pirmaisiais gyvenimo metais, tačiau gali pasireikšti vyresniems vaikams ir suaugusiems. Liga skiriasi nuo kitų tipų centrinės nervų sistemos pažeidimo stokos. Tai yra labiausiai paplitęs Gošė ligos tipas, atsirandantis tarp visų tautybių, tačiau vyraujantis Rytų Europos kilmės žmonių pažeidimas.

Pacientams, sergantiems I tipo ligomis, yra nuolatinė gyvenimo kokybė dėl nuolatinio nuovargio, silpnumo, prastos sveikatos, sumažėjusios fizinės tolerancijos ir lėtinio skausmo. Vaikai linkę būti triukšmingi, o paaugliams lytinis vystymasis vėluoja. Skeleto sistemos pralaimėjimas yra svarbiausias I tipo Gošė ligos simptomas, įskaitant kaulų skausmą, osteopeniją, ekstravaskulinę nekrozę ir patologinius lūžius. Tačiau šie simptomai dažnai nepaisomi ir nėra susiję su pagrindinės ligos gydytojais.

Tipiškas ligos požymis yra hepatosplenomegalija, kuri gali sukelti nenormalią kepenų funkciją. Galimas plaučių hipertenzijos pažeidimas.

Dažnai pacientams, sergantiems šios rūšies liga, atsiranda ekchimozė ir kraujavimas.

Pacientų gyvenimo trukmė svyruoja nuo 2 iki 80 metų, todėl gydytojai savo praktikoje gali susidurti su šios rūšies Gošė liga.

Laboratoriniai ir funkciniai duomenys

Nustatant kraujo leukocitus ir odos fibroblastų kultūrą, nustatomas labai mažas lizosominio fermento gliukocerebrosidazės aktyvumas.

Klinikinio kraujo tyrimo metu nustatoma anemija ir trombocitopenija.

Skeleto CT ir MRI metu pacientams, sergantiems Gošė liga, pasireiškia kaulų naikinimas, lizė, skleroziniai pažeidimai, ekstravaskulinė nekrozė ir kaulų trabekulų poslinkis dėl kaulų čiulpų pakeitimo, kai tarpgyslinėse ertmėse yra Gaucher ląstelių.

Dažniausias Gaucherio ligos rentgeno ženklas yra panašus į vamzdį deformacija, kuriai būdingas kaulų rekonstrukcijos distalinėje šlaunikaulyje ir proksimalinio šlaunies kaulo nepakankamumas.

• I tipo Gošė liga. Ši liga turėtų būti skiriama nuo leukemijos, limfomos, mielodisplazijos, reumatoidinio artrito ir Perthes ligos.

• II ir III tipų Gošė liga yra būdinga ankstyvam pasireiškimui, neurologiniams sutrikimams ir trumpai gyvenimo trukmei (ypač II tipo ligai), todėl tikimybė, kad šios rūšies ligos bus patenkintos gydytojo praktikoje, yra labai mažos.

Gošė liga tapo pirmąja liga, kuriai būdinga fermentų pakaitinė terapija. Pirmasis gydymas, alglucerazė, pasirodė JAV 1991 metais. 1994 m. Oficialiai patvirtintas II kartos produktas, skirtas Gaucher ligos, imigliucerazės, fermentų pakaitinei terapijai. Abu šie vaistai yra žmogaus gliukocerebrosidazės analogai, gauti naudojant rekombinantinę DNR technologiją. Šiuo metu daugiau kaip 2 000 pacientų visame pasaulyje nuolat gauna fermentų pakaitinę terapiją, naudodamos alglucerazę (ceredazę) arba imigliucerazę (ceresime им) injekcijoms. Kadangi modifikuotos β-gliukocerebrosidazės formos, ceredazė ♠ ir ceresim ♠ yra specialiai sukurtos makrofagams nukreipti, kad katalizuotų gliukocerebrosidų hidrolizės procesą į gliukozę ir ceramidą.

Klinikinė sėkmė patvirtinta pradine 60 V / kg doze kas 2 savaites. Parodyta, kad tokia dozė

sumažina organomegalijos vystymąsi ir dažnai sumažina vidaus organų dydį, mažina hematologines komplikacijas ir pagerina I tipo Gošė liga sergančių pacientų gyvenimo kokybę.

Rusijoje fermento pakaitinė terapija Gaucherio ligai prasidėjo 1997 m. Vaisto dozė buvo 30 V / kg kūno svorio vieną kartą. Cerezyme injekcijos vaikams buvo skiriamos kartą per 2 savaites. Paciento stebėjimas parodė, kad per 6 mėnesius nuo fermentų pakaitinės terapijos pradžios pagerėjo hematologiniai ir visceraliniai parametrai, o ilgesnis ceresimos vartojimas nutraukė ligos vystymąsi, sumažino kaulų pokyčių sunkumą ir gerokai pagerino pacientų gyvenimo kokybę. Fermentų pakaitinės terapijos trūkumas yra labai didelės vaisto kainos.

Medicininė genetinė konsultacija šeimoms. Prenatalinė ligos diagnozė yra pagrįsta gliukocerebrosidazės fermento aktyvumo chorioninių biopsijos mėginių, amniono skysčių ląstelių ir vaisiaus bambos kraujo kraujo nustatymu.

Fabry liga (difuzinė angiokeratoma, Fabri Anderseno liga) priklauso kaupimosi (tezurizmoso) ligų grupei. Patologija pirmą kartą buvo aprašyta 1898 m.

Ligos dažnis yra 1:40 000 vyrų.

Ligos paveldėjimo tipas yra recesyvinis, susijęs su X chromosoma. Fabry ligos genas (α-GAL) yra užfiksuotas ant ilgos X chromosomos rankos, Xq22 lokuso. Galutinis α-GAL geno spektro identifikavimas dar nebaigtas: nustatyta daugiau kaip 160 genų mutacijų, ir nė vienas iš jų nėra labiausiai paplitęs.

Fabry liga yra susijusi su lizosominio fermento a-galaktozidazės (α-GAL), kuris dalyvauja glikosfingolipidų, daugiausia globotriosilceramido, veikimo stoka.

(GL-3). Todėl GL-3 nėra katabolizuojamas ir kaupiasi organizme daugiausia vėžio organų audiniuose ir inkstų, širdies ir centrinės nervų sistemos kraujagyslių endotelyje, dėl to laipsniškai formuojasi lėtinis inkstų nepakankamumas, širdies ir kraujagyslių bei smegenų kraujagyslių sistemos sutrikimai, dėl kurių pacientai yra mirtini 40-50 metų amžiaus. metų

KLINIKINIS ATASKAITA IR DIAGNOSTIKA

Fabry liga paprastai yra tik berniukai. Pirmieji ligos požymiai paprastai pasireiškia 4-5 metų amžiaus ir jiems būdingas pasikartojantis skausmas, daugiausia rankų ir kojų srityje. Atkreipiamas dėmesys į sumažėjusį prakaitavimą vaikui (hipohidozę, anhidrozę), kūno temperatūros kilimą, prastą atsparumą karščiui ir šalčiui. Su amžiumi padidėja skausmingų išpuolių dažnis, intensyvumas ir trukmė; tolerancija fiziniam aktyvumui smarkiai mažėja, o tai savo ruožtu labai pablogina gyvenimo kokybę.

Prepubertinių ir pubertacinių laikotarpių metu pasireiškia kitų organų ir sistemų patologija: oda, virškinimo trakto, širdies ir kraujagyslių, šlapimo ir centrinės nervų sistemos. Pasirodo angiokeratomos, kurios paprastai yra lokalizuotos apatinėje kūno dalyje (nuo bambos žiedo iki kelio) ir yra skirtingo dydžio. Dažnai diagnozuota ragenos ir lęšio drumsta. Virškinimo trakto sutrikimams būdingas pykinimas, pilvo skausmas, viduriavimas.

18-20 metų ir vyresni, išsiplėtusios ar hipertrofinės kardiomiopatijos, širdies aritmijos, krūtinės anginos priepuolių požymiai. Pacientai skundžiasi galvos skausmu ir galvos svaigimu. Giminaičiai atkreipia dėmesį į pacientų charakteristikų pokyčius ir jų asmenines savybes (depresiją, dirglumą, netoleranciją ir pan.). Galimi ankstyvieji smūgiai. Lėtinio inkstų nepakankamumo simptomai dažnai reikalauja hemodializės. Galbūt klausos praradimas.

Pacientams, sergantiems periferiniu kraujo leukocitais, nustatomas α-galaktozidazės lizosominio fermento (α-GAL) aktyvumo sumažėjimas.

Fabry ligos diagnozavimo kriterijai:

• Paprastai sergančio vaiko vyrai;

• ligos pasireiškimo laikas - 4-5 metai;

• įvairių dydžių angiokeratomų buvimas, daugiausia ant apatinės kūno dalies;

• pasikartojančios skausmingos atakos ir deginimo pojūtis rankų ir kojų srityje;

• periodiškai pakyla kūno temperatūra;

• ragenos ir lęšio drumstimas;

• tolerancijos į fizinį krūvį sumažėjimas;

• netoleravimas karščiui ir šalčiui;

• virškinimo trakto patologija (pykinimas, pilvo skausmas, viduriavimas);

• širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai (išsiplėtusi arba hipertrofinė kardiomiopatija, širdies aritmija, krūtinės angina);

• CNS patologija (galvos skausmas, galvos svaigimas, insultai, depresija);

• lėtinio inkstų nepakankamumo atsiradimas;

• labai mažas α-GAL lizosomų fermentų aktyvumas periferiniuose kraujo leukocituose.

Dauguma „Fabry“ ligos sukėlėjų yra prižiūrimi siaurų specialistų (kardiologų, okulistų, nefrologų, psichoneurologų ir kt.), Kuriems diagnozuota lėtinė inkstų nepakankamumas, krūtinės angina, širdies ritmo sutrikimai, katarakta.

Pastaruoju metu vis daugiau dėmesio buvo skiriama Fabry ligos gydymui, remiantis rekombinantinio žmogaus a-galaktozidazės A įvedimu.

Efektyvi genetinė konsultacija šeimoms. Dėl šios patologijos buvo sukurti prenatalinės diagnozės metodai (α-GAL aktyvumo nustatymas chorioninių biopsijos mėginių ir vaisiaus laido kraujyje).

88 skyrius. GLYKOPROTEINOZY

Aspartilglukozaminurija yra viena iš paveldimų ligų formų.

ETIOLOGIJA IR PATOGENESIS

Ligos raida siejama su fermentų trūkumu, N-aspartilglukozaminidaze, dėl kurios lizosomose kaupiasi asparagliukozaminai. Mutantinis fermentas praranda savo aktyvumą ir sukelia gliukozės sparaginų, daugiausia asparagliglukozaminų, kaupimąsi ląstelėse. Ligos genas yra 4q34-35 chromosomoje, turi devynis eksonus ir bendras ilgis 13 kb. Liga dažniau pasitaiko Suomijos gyventojų tarpe.

KLINIKINIS ATASKAITA IR DIAGNOSTIKA

Jis pasireiškia pirmaisiais gyvenimo metais su išvaržais, dažnomis infekcijomis, viduriavimu. Klinikiniai požymiai ligos pradeda aiškiai pasireiškia tarp 2-4-ojo gyvenimo metus, būdinga lėtai progresuojanti protinis atsilikimas, blogai apibrėžtas funkcijas ir gargoilizma kelis dysostosis, Žuvo odos plotus, atsilieka augimas, mažiausiai - hepatomegaliją, katarakta, Padidinimą kalbos, užkimęs balsas, spuogai, odos jautrumo padidėjimas į saulės šviesą, hiperaktyvumą, nepatogią eisena, raumenų hipotoniją, širdies ir angiokeratomos pažeidimus. Vystymosi uždelsimas gali pasiekti reikšmingų verčių - pubertaciniu laikotarpiu gali pasireikšti 5-6 metų vaiko biologinis amžius. Suaugusiųjų amžiuje jie turi ryškų psichikos trūkumą. Jungiamojo audinio pokyčiai sukelia grubus veido bruožus, kaulų kaulų sutirštėjimą ir osteoporozę. 5-6% pacientų atsiranda lėtinių sąnarių uždegiminių ligų.

Smegenų MRI lemia baltos ir pilkosios medžiagos ribų nykimą ir demielinacijos požymius. Gyvenimo trukmė svyruoja nuo 26 iki 53 metų. Mirties priežastys dažniau siejamos su pneumonija ir abscesais. Jis turi autosominį recesyvinį paveldėjimo būdą.

Simptominis gydymas. Eksperimentinėmis sąlygomis buvo gautas teigiamas kaulų čiulpų transplantacijos poveikis.

Schindlerio liga yra paveldima kaupimosi liga, priklausanti glikoproteinozės klasei.

ETIOLOGIJA IR PATOGENESIS

Liga sukelia glikoproteino katabolizmo pažeidimą dėl fermento a-N-acetilgalaktosaminidazės geno trūkumo. Ligos patogenezėje yra pernelyg didelis sialilintų ir asialirovanny glikopeptidų, taip pat glikosfingolipidų ir oligosacharidų su α-N0-acetilgalaktozamino likučiais kaupimas ląstelėse ir audiniuose. Ligos genas yra 22q13.1-13.2 chromosomoje

Yra 3 ligos tipai, kuriems būdinga pasireiškimas vaikystėje su uždelstu psichomotoriniu vystymusi, psichomotorine regresija, po to atsiranda žievės aklumas ir kurtumas bei kiti neurologiniai sutrikimai.

Jis turi autosominį recesyvinį paveldėjimo būdą.

Gydymas nėra išsivystęs ir yra simptominis.

89 skyrius. KITOS LIZOSOMOS PRIEMONĖS LIGOS

Wolverio liga yra susijusi su rūgštiniu lipazės trūkumu ir cholesterolio esterių bei trigliceridų kaupimu kūno audiniuose. Liga turi autosominį recesyvinį paveldėjimo būdą.

ETIOLOGIJA, PATOGENESIS, DIAGNOSTIKA

Ligos genas yra 10q23.2-q23.3 chromosomoje. Dažnai stebimas tik 5% mutanto fermento aktyvumas.

Daugeliu atvejų liga pasireiškia pirmaisiais vaiko gyvenimo mėnesiais, pasikartojanti vėmimas, pilvo pūtimas, progresuojanti hepatosplenomegalija, steatorėja ir rečiau vandeningos išmatos. Susiję atvejai yra progresuojanti anemija, trombocitopenija, akantocitozė, kalcifikacija ir antinksčių hiperplazija. Daugeliu atvejų vaikai miršta ankstyvuoju vaikystės laikotarpiu, dažnai iki pirmojo gyvenimo metų.

Cholesterolio esterių kaupimasis yra švelnesnė Wolmano liga, labai skiriasi nuo 1 mėnesio iki 23 metų hepatomegalia, kuri paprastai progresuoja ir veda prie kepenų fibrozės atsiradimo. Kartais hepatomegalia gali būti vienintelis ligos simptomas. Dažnai pastebimos hiper-beta-lipoproteinemijos ir ankstyvos aterosklerozės, retesnės - stemplės variacijos, pilvo skausmas, gelta ir eozinofilija. Ankstyvoji aterosklerozė gali būti sunki. Diagnozė patvirtinama nustatant mažą rūgšties lipazės aktyvumą fibroblastų kultūroje, limfocituose ir kituose audiniuose.

Iki šiol nėra specifinio ligos gydymo. Tačiau cholesterolio ir apolipoproteino B sintezės slopinimas

Naudojant statiną kartu su cholestiraminu ir dieta, išskyrus cholesterolį, yra teigiamas poveikis.

Prenatalinė ligos diagnozė pagrįsta mažos rūgštinės lipazės aktyvumo nustatymu chorioninės vilos kultūroje, taip pat chorioninės vilos DNR genotipui.

ETIOLOGIJA IR PATOGENESIS

Pompe liga arba II tipo glikogeno kaupimosi liga sukelia rūgštinio maltazės fermento (anksčiau vadinamo rūgštine a-glikozidaze), kuri priklauso lizosomų rūgšties D-gliukozidazės klasei, trūkumą visuose kūno audiniuose.

Apibendrintomis formomis širdies raumenyse (su kardiomiopatijų vystymuisi), skeleto raumenims ir kepenų audiniams stebimas normalios struktūros glikogeno kaupimasis.

Ligos genas yra lokalizuotas 17q25 chromosomoje, turi 20 egzonų ir didelis ilgis yra apie 20 kb. Liga turi autosominį recesyvinį paveldėjimo būdą.

Daugeliu atvejų būdinga miopatija. Kartu su ankstyvu ligos pasireiškimu vaikystėje nuo vaikystės gali eiti į suaugusiųjų laikotarpį, ligos pradžią suaugusiems.

Infantilinė (ankstyva pasireiškianti) forma yra sunkiausia ligos forma. Pacientams, sergantiems progresuojančiu silpnumu, hepatomegalia, padidėja širdies dydis (kardiomegalija). Dažnai pastebimi širdies ir plaučių sutrikimai, susiję su kvėpavimo raumenų silpnumu ir kardiopulmoniniu nepakankamumu. Kai kuriais atvejais skeleto raumenų silpnumas yra žymiai ryškesnis nei širdies raumenų silpnumas. Proksimalinė miopatija yra dažnesnė.

Nepilnamečių formoms arba „raumenų variantui“ būdingas vėlesnis pasireiškimas (vėlyvoje vaikystėje ar jaunimo periode) ir švelnesnis kursas, kuriame vyrauja skeleto raumenų pažeidimas. Hepatomegalia yra mažiau paplitusi, o retiau - makroglossija ir kardiomegalija.

Suaugusiųjų formoms būdingas 20–50 metų debiutas, lėtai progresuojantis proksimalinis miopatija arba kvėpavimo nepakankamumo simptomai, kai nėra kardiomegalijos. Raumenų pokyčiai skirtingose ​​raumenų grupėse gali skirtis. Daugumoje pacientų kraujyje nustatomas padidėjęs kreatinino fosfokinazės kiekis ir kepenų fermentų aktyvumas, ypač suaugusiems pacientams.

Diagnozė patvirtinama nustatant rūgšties α-glikozidazės (sumažėjimo) aktyvumą raumenų biopsijos mėginiuose, fibroblastų kultūroje ir išgrynintuose kraujo limfocituose.

Prenatalinė diagnozė yra pagrįsta α-glikozidazės aktyvumo nustatymu amniocitų kultūroje ir chorioniniuose villiuose. DNR analizė patvirtina diagnozę.

Specifinio gydymo nėra, kuriami fermentų pakaitiniai gydymo būdai. Pirmieji eksperimentai (2-asis tyrimo etapas) parodė rekombinantinių a-glikozidazės formų, išskirtų iš transgeninių beždžionių pieno, efektyvumą. Vaisto miozimas - myozyme (α-gliukozidazė) buvo vartojamas 20 mg / kg dozėje.

Simptominis gydymas taip pat skirtas kvėpavimo ir širdies funkcijų palaikymui. Naudojama angliavandenių apribojimo dieta. Pompe liga laikoma geno terapijos kandidatu.

Neuronų ceroid lipofuscinosis

Sujungiant progresuojančias neurodegeneracines ligas, kurios skiriasi nuo kitų panašių ligų, susikaupia lipofuscinas (amžių pigmentas) smegenyse ir kituose audiniuose.

ETIOLOGIJA IR PATOGENESIS

Etiologiniai ligų veiksniai yra atitinkamų genų mutacijos - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, kurios yra neuronų ceroid lipofuscinosis padalijimo pagrindas į 5 tipus.

Ligos patogenezę sukelia pirminio baltymo trūkumas.

Šiuo metu nustatomas 4 tipų neuronų ceroid lipofuscinosis genų lokalizavimas.

Liga turi autosominį recesyvinį paveldėjimo būdą.

KLINIKINIS ATASKAITA IR DIAGNOSTIKA

Pagrindiniai pirmųjų trijų tipų ligų požymiai yra traukuliai, sutrikusi psichomotorinė raida, aklumas, ankstyva mirtis.

Kalbant apie pasireiškimą, išskiriamos progresavimo, neurofiziologinių ir morfologinių duomenų, infantilių ir vėlyvųjų kūdikių formos, kurios būdingos vaikų patologijai, taip pat nepilnamečių (Batten liga) ir suaugusiųjų klinikinės ligos formos, taip pat gana daug netipinių formų, kurios sujungia 10-20% pacientų neuronų lipofuscinosis. Infantilės (Santaavuori-Haltia liga) ir vėlyvosios kūdikio (arba Jansky-Bilshovsky ligos) formos atsiranda vaikams nuo 6 mėnesių iki 4-4,5 metų.

Nepilnamečių ir suaugusiųjų formoms būdingas klinikinis polimorfizmas ir platus ligos atsiradimo amžius - nuo 4 iki 10 metų, vis mažėjant regėjimui, sukeliančiam aklumą, pažeistoms pažinimo funkcijoms. Progresyvi demencija pasireiškia po 4-7 metų. 15-20 metų amžiaus metu pasireiškia traukuliai, o ankstyvas traukulių priepuolis dažniausiai siejasi su sunkiu ligos eiga ir jo greitu progresavimu. Judėjimo sutrikimai, pasireiškę 15-18 metų amžiaus, yra įvairūs: ekstrapiramidinis (standumas, distonija), piramidiniai sutrikimai, ataksija, laipsniškas motorinės raidos mažėjimas. Po kelerių metų pacientai nebeveikia. Mioklonijos yra mažiau paplitusios. Kardiomiopatijų raida būdinga nepilnamečių patologijos formoms. Yra tam tikrų tipų mutacijų, kurios sukelia sunkesnį ligos eigą. Suaugusiųjų forma (Koufs liga) būdinga regėjimo sutrikimo nebuvimas (prasideda nuo 30 metų), tačiau pacientams atsiranda veido diskinezijos ir miokloniniai traukuliai. Kartais pasireiškimą parodo klinikinis psichozės vaizdas. Mirtis įvyksta po 30-40 metų.

Netipinės formos pasižymi vėlesniu pradėjimu, gali būti susijusios su tinklainės patologija, demencija ir traukuliais.

Smegenų MRI yra svarbi diagnozei, kai nustatoma smegenų ir smegenų atrofija, sumažėja tankis.

smegenų medžiagos talamoje ir baziniuose gangliuose. Skirtingi pokyčiai paprastai būna, kai liga trunka ilgiau nei 4 metus.