Daclatasvir - vaisto naudojimo instrukcijos, apžvalgos, analogai ir išsiskyrimo formos (30 mg ir 60 mg tabletės) lėtiniam hepatitui C gydyti suaugusiems, vaikams ir nėštumo metu. Antivirusinio ir gydymo režimo sudėtis

Šiame straipsnyje galite perskaityti Daclatasvir vaisto vartojimo instrukcijas. Pateiktos svetainės lankytojų - šio vaisto vartotojų - apžvalgos, taip pat medicinos specialistų nuomonės apie Daclatasvir vartojimą jų praktikoje. Didelis prašymas aktyviau įtraukti atsiliepimą apie narkotikus: vaistas padėjo arba nepadėjo atsikratyti ligos, kokių komplikacijų ir šalutinių poveikių buvo pastebėta, galbūt gamintojas nenurodė anotacijoje. Daclatasvir analogai, esant turimiems struktūriniams analogams. Naudoti lėtiniam C hepatitui gydyti suaugusiems, vaikams, taip pat nėštumo ir žindymo laikotarpiu. Antivirusinio vaisto ir gydymo režimo sudėtis.

Daclatasvir (Daklatasvir) - tai labai specifinė tiesioginio poveikio hepatito C virusui (HCV) priemonė ir neturi ryškaus aktyvumo prieš kitus RNR ir DNR turinčius virusus, įskaitant žmogaus imunodeficito virusą (ŽIV). Daclatasvir yra ne struktūrinio baltymo 5A (NS5A), daugiafunkcinio baltymo, reikalingo HCV replikacijai, inhibitorius ir taip slopina dvi viruso gyvavimo ciklo fazes - virusinės RNR replikacijos ir viriono surinkimą. Remiantis in vitro duomenimis ir kompiuterinio modeliavimo duomenimis, daclatasvir sąveikauja su baltymo domeno 1 galine N-gale, kuri gali sukelti struktūrinius iškraipymus, trukdančius realizuoti NS5A baltymo funkcijas. Nustatyta, kad vaistas yra galingas hepatito C viruso replikacijos komplekso 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a ir 6a inhibitorius, turintis efektyvios koncentracijos vertes (50% sumažėjimas, EC50) nuo pikomolaro iki žemo nanomolaro. Ląstelių replikonų tyrimuose daclatasvir EC50 reikšmės yra nuo 0,001 iki 1,25 nM su 1a, 1b, 3a, 4a, 5a ir 6a genotipais ir nuo 0,034 iki 19 nM su 2a genotipu. Be to, daclatasviras slopina hepatito C viruso 2a (JFH-1) genotipą, kurio EC50 vertė yra 0,020 nM. 1 a genotipas užsikrėtusiems pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydyti, vienkartinė 60 mg daclatasvir dozė sukelia vidutinį virusinės apkrovos sumažėjimą po 24 valandų 3,2 log10 TV / ml.

Tyrimai su ląstelių kultūra taip pat parodė vaisto antivirusinį poveikį, kai jie buvo naudojami kartu su alfa ir NS3 proteazės inhibitoriais, HCN NS5B inhibitoriais ir NS5B nukleozidų analogais. Su visomis išvardytomis vaistų grupėmis nepastebėta antivirusinio poveikio antagonizmo.

Ląstelių kultūros atsparumas

Aminorūgščių pakeitimai, sukeliantys atsparumą daclatasvirui HCV 1-6 genotipuose, buvo išskirti replikono ląstelių sistemoje ir stebimi 100-osios aminorūgšties liekanos NS5A N-gale. L31V ir Y93H dažnai buvo stebimi 1b genotipe, o M28T, L31V / M, Q30E / H / R ir Y93C / H / N pakeitimai buvo dažnai pastebimi 1a genotipe. Vienos aminorūgšties pakaitalai paprastai sukelia žemą atsparumo lygį (EC50 mažesnis nei 1 nM L31V, Y93H) genotipui 1b ir didesnį atsparumo 1a genotipui lygį (iki 350 nM Y93N atveju).

Atsparumas klinikiniams tyrimams

Pradinio HCV polimorfizmo poveikis atsakui į gydymą

Tyrimo metu nustatyta, kad ryšys tarp natūraliai atsirandančių originalių NS5A pakeitimų (polimorfizmas) ir gydymo rezultatas parodė, kad NS5A polimorfizmo poveikis priklauso nuo režimo

Gydymas vaistų deriniu Daclatasvir + Asunaprevir

Klinikinių 2–3 fazės tyrimų metu Daclatasvir + asunapreviro derinio veiksmingumas buvo sumažintas pacientams, infekuotiems HCV 1b genotipu su originaliais NS5A L31 ir / arba Y93M pakeitimais. 40% (48/119) pacientų, sergančių NS5A L31 ir / arba Y93H pakaitalais, pasiekė ilgalaikį virusologinį atsaką (SVR12), palyginti su 93% (686/742) pacientų, neturinčių tokio polimorfizmo. Pradinis NS5A L3 I ir Y93H pakeitimų paplitimas buvo 14%; 4% - L31 atskirai, 10% - Y93H atskirai ir 0,5% - L31 + Y93H. Iš 127 virusologinio neveiksmingumo atvejų pradiniame NS5A pakeitime 16% buvo tik L31, 38% - tik Y93H, o 2% - L31 + Y93H.

Daclatasvir + Asunaprevir + alfa peginterferono + ribavirino derinys

Iš 373 pacientų, kuriems buvo atliktas sekos tyrimas, šio vaisto tyrimo metu 42 pacientai pakeitė pradinę būklę, susijusią su atsparumu daclatasvirui. Iš šių 42 pacientų 38 pasiekė SVR12, 1 pacientas buvo neveikęs, o 3 pacientai - virusologinis nepakankamumas (1 pacientas su 1a genotipu turėjo NS5A-L31M pakaitalų, 1 - NS5A-Y93F; 1 pacientas, turintis 1b genotipą) NS5A-L31M buvo pakeistas pradiniame lygyje).

Sudėtis

Daclatasvira dihidrochlorido + pagalbinės medžiagos.

Farmakokinetika

Daklatasviro farmakokinetinės savybės buvo vertinamos suaugusiems sveikiems savanoriams ir pacientams, sergantiems lėtiniu hepatito C virusu, po pakartotinio daclatasvir 60 mg dozės 1 kartą per parą derinio su alfa peginterferonu ir ribavirinu dozės vidurkis (kintamumo koeficientas,%) Cmax buvo 1534 58) ng / ml, plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC0-24h) buvo 14122 (70) ng × h / ml ir Cmin buvo 232 (83) ng / ml.

Absorbcija yra greita. Daclatasviro Сmax stebimas per 1-2 valandas po nurijimo. AUC, Сmax, Cmin, priklausomai nuo dozės, priklauso nuo dozės, stabilus daklatasviro kiekis kraujo plazmoje pastebimas ketvirtąją vaisto vartojimo dieną, kai geriamas kartą per parą. Tyrimai neparodė farmakokinetikos skirtumų pacientams, sergantiems hepatitu C ir sveikais savanoriais. Su žmogaus Caco-2 ląstelėmis atlikti tyrimai parodė, kad daclatasviras yra P-glikoproteino (P-gp) substratas. Absoliutus vaisto prieinamumas yra 67%.

Tyrimuose su sveikais savanoriais nustatyta, kad viena 60 mg daclatasvir dozė po 30 minučių po labai riebaus maisto (apie 1000 Kcal, kurio riebalų kiekis yra apie 50%) sumažina vaisto Cmax kraujyje 28% ir AUC 23%. Vaisto vartojimas po lengvo valgio (275 Kcal, kurio riebalų kiekis yra apie 15%) nepakeitė vaisto koncentracijos kraujyje.

Tyrimų metu nustatyta, kad daclatasviras yra CYP3A izofermento substratas, o CYP3A4 yra pagrindinė CYP organizacija, atsakinga už vaisto metabolizmą. Trūksta metabolitų, kurių sudėtyje esančios medžiagos koncentracija viršija 5%.

Išgėrus vienkartines daclatasvir dozes, paženklintas radioaktyvia anglimi C14 ([14C] -aclatasviras), sveikų savanorių 88% radioaktyvumo išsiskyrė su išmatomis (nepakitusios 53%), 6,6% išsiskiria su šlapimu (dažniausiai nepakito).

Pakartotinai vartojusiems HCV užsikrėtusiems pacientams, Daclatasvir T1 / 2 svyravo nuo 12 iki 15 val. Pacientams, vartojusiems daclatasvir 60 mg tabletėmis, po to į veną vartojant 100 μg [13C, 15N] daclatasvirą, bendras klirensas buvo 4,24 l / h

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

AUC reikšmių palyginimas pacientams, sergantiems HCV infekcija ir normalią inkstų funkciją (CC 90 ml / min.) Ir pacientams, sergantiems HCV infekcija su sutrikusi inkstų funkcija (CC 60, 30 ir 15 ml / min.), AUC padidėjo 26%, 60% ir 80%. % (nesusieta AUC - 18%, 39%, 51%). Pacientams, kuriems yra galutinė inkstų liga, reikalaujanti hemodializės, AUC padidėjo 27% (susijęs - 20%), palyginti su pacientais, kuriems yra normali inkstų funkcija. Pacientų, sergančių HCV infekcija, statistinė populiacijos analizė parodė AUC padidėjimą pacientams, sergantiems lengvu ir vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu, tačiau šio padidėjimo dydis nėra kliniškai reikšmingas daclatasvir farmakokinetikai. Dėl didelio daclatasvirio prisijungimo prie baltymų hemodializė neturi įtakos jo koncentracijai kraujyje. Nerekomenduojama keisti vaisto dozės pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Daclatasvir 30 mg dozės farmakokinetikos tyrimai buvo atliekami dalyvaujant pacientams, sergantiems hepatitu C, kuriems buvo lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų nepakankamumas (nuo A iki C klasės Child-Pugh skalėje), palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Daclatasvir Cmax ir AUC (laisvos ir prijungtos prie baltymų) reikšmės buvo mažesnės kepenų nepakankamumo atveju, palyginti su šių parametrų vertėmis sveikiems savanoriams, tačiau šis koncentracijos sumažėjimas nebuvo kliniškai reikšmingas. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, nereikia keisti vaisto dozės.

Vyresnio amžiaus pacientai dalyvavo klinikiniuose tyrimuose (310 žmonių buvo 65 metų ir vyresni, 20 žmonių - 75 metų ir vyresni). Farmakokinetikos pokyčiai, taip pat vaisto veiksmingumo ir saugumo profiliai senyviems pacientams nebuvo stebimi.

Daclatasvir yra bendro klirenso (CL / F) skirtumai, o CL / F - mažesnis, tačiau šis skirtumas nėra kliniškai reikšmingas.

Indikacijos

Lėtinio C hepatito gydymas pacientams, sergantiems kompensuota kepenų liga (įskaitant cirozę), vartojant šiuos daclatasvir vaisto derinius:

  • pacientams, sergantiems hepatitu A 1b;
  • su narkotikais asunapreviru, alfa peginterferonu ir ribavirinu - pacientams, sergantiems 1 hepatito viruso genotipu.

Išleidimo formos

Tabletės, padengtos 30 mg ir 60 mg.

Naudojimo instrukcijos ir režimai

Rekomenduojamas dozavimo režimas

Rekomenduojama vaisto Daclatasvir dozė yra 60 mg 1 kartą per dieną, nepriklausomai nuo recepto. Vaistas turėtų būti vartojamas kartu su kitais vaistais. Rekomendacijos dėl kitų vaistų schemų dozių pateiktos atitinkamose medicininio naudojimo instrukcijose. Gydymą rekomenduojama skirti pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi lėtiniu C hepatitu, taip pat pacientams, kuriems anksčiau nebuvo gydymo.

Daclatasvir rekomenduojami gydymo režimai, kai vartojama 60 mg dozė vieną kartą per parą, kaip kombinuoto gydymo dalis:

  • 1b genotipas - vaistai: daclatasvir + asunaprevir - gydymo trukmė: 24 savaitės.
  • 1 genotipas - vaistai: daclatasvir + asunaprevir + peginterferonas alfa ir ribavirinas - gydymo trukmė: 24 savaitės.

Galimos gydymo schemos ir trukmė antivirusiniais vaistais lėtiniam hepatitui, priklausomai nuo genotipo:

Dozės keitimas ir gydymo nutraukimas

Pradėjus gydymą, Daclatasvir dozės keisti nereikia. Norėdami pakeisti kitos vaistų dozės dozę, turite perskaityti atitinkamus medicinos nurodymus. Reikia vengti gydymo nutraukimo; tačiau, jei dėl nepageidaujamų reakcijų, kurios pasireiškia, reikia nutraukti gydymą bet kuriuo vaisto režimu, šio vaisto vartoti kaip monoterapiją Daclatasvir negalima.

Gydymo metu būtina stebėti viruso kiekį (HCV HCV kiekį paciento kraujyje). Pacientai, kurių gydymo metu mažai tikėtinas virusologinis atsakas, pasieks SVR, ir ši grupė greičiausiai sukels atsparumą. Gydymo nutraukimas rekomenduojamas pacientams, sergantiems virusologiniu proveržiu - HCV RNR kiekio padidėjimas daugiau nei 1 log10 nuo ankstesnio lygio.

Jei praleisite kitą Daclatasvir dozę iki 20 valandų, pacientas turi vartoti vaistą kuo greičiau ir toliau laikytis pradinio režimo. Jei praėjo daugiau nei 20 valandų nuo dozės praleidimo nuo planuojamo vaisto vartojimo laiko, pacientas turi praleisti šią dozę, kitą dozę reikia vartoti pagal pradinį gydymo režimą.

Pacientai, kuriems yra inkstų nepakankamumas

Dozės pokyčiai pacientams, kuriems yra bet kokio laipsnio inkstų nepakankamumas, nebūtini.

Pacientai, kurių kepenų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų nepakankamumas (A klasė pagal Child-Pugh skalę), dozės keisti nereikia. Atliekant tyrimus su lengvu (A klasės vaiku pagal Child-Pugh skalę), vidutinio sunkumo (B klasė pagal Child-Pugh skalę) ir sunkiu (C laipsnio pagal Child-Pugh skalę) kepenų nepakankamumu, reikšmingų vaisto farmakokinetikos pokyčių nerasta. Dekompensuoto kepenų nepakankamumo vartojimo efektyvumas ir saugumas nenustatytas.

Stiprūs izofermento 3A4 citochromo P450 sistemos inhibitoriai (CYP3A4)

Daclatasvir dozė turi būti sumažinta iki 30 mg 1 kartą per parą, kai kartu vartojami stiprūs CYP3A4 izofermento inhibitoriai (naudokite 30 mg tabletę; nesmulkinkite 60 mg tabletės). Vienu metu vartojant stiprius ir švelnius CYP3A4 izofermento inhibitorius draudžiama vartoti režimus, kuriuose yra vaistas Sunwepra.

Vidutiniai izofermento CYP3A4 induktoriai

Daclatasvir dozę reikia didinti iki 90 mg 1 kartą per parą (3 tabletės po 30 mg arba 1 tabletė po 60 mg ir 1 tabletė po 30 mg), kartu vartojant vidutinio sunkumo CYP3A4 izofermento induktorius. Vartojant schemas, į kurias įeina vaistas Sunvepra, negalima vartoti vidutinio sunkumo izofermento CYP3A4 induktorių.

Šalutinis poveikis

Daclatasvir vartojamas tik kaip kombinuoto gydymo režimo dalis. Prieš pradedant gydymą, turite būti susipažinę su šalutiniais poveikiais, kurie atsiranda gydymo režime. Nepageidaujamos reakcijos (NLR), susijusios su asunapreviro, peginterferono alfa ir ribavirino vartojimu, aprašytos šių vaistų naudojimo instrukcijose.

Daclatasviro saugumas buvo įvertintas 5 klinikiniuose tyrimuose su lėtiniu hepatitu C sergančiais pacientais, kurie vartojo 60 mg vaisto Daclatasvir 1 kartą per parą kartu su asunapreviro ir (arba) alfa peginterferonu ir ribavirinu. Duomenys apie vartojimo saugumą pateikiami toliau gydymo režimams.

  • galvos skausmas;
  • viduriavimas, vidurių užkietėjimas;
  • pykinimas, vėmimas;
  • nuovargis;
  • padidėjęs ALT;
  • padidinti ACT;
  • odos bėrimas;
  • niežulys;
  • alopecija (alopecija);
  • eozinofilija, trombocitopenija, anemija;
  • karščiavimas;
  • negalavimas;
  • šaltkrėtis;
  • nemiga;
  • sumažėjęs apetitas;
  • pilvo diskomfortas;
  • viršutinis pilvo skausmas;
  • stomatitas;
  • pilvo pūtimas;
  • padidėjęs kraujospūdis;
  • sąnarių skausmas;
  • raumenų standumas;
  • nazofaringitas;
  • skausmas burnos gerklėje;
  • padidėjęs gama globulino transferazės, šarminės fosfatazės, lipazės, hipoalbuminemijos aktyvumas.

Daclatasvir kartu su asunapreviru, alfa peginterferonu ir ribavirinu:

  • padidėjęs nuovargis;
  • galvos skausmas;
  • niežulys;
  • astenija;
  • gripo tipo būklė;
  • nemiga;
  • anemija;
  • bėrimas;
  • alopecija;
  • dirglumas;
  • pykinimas;
  • sausa oda;
  • sumažėjęs apetitas;
  • raumenų skausmas;
  • karščiavimas;
  • kosulys;
  • dusulys;
  • neutropenija, limfopenija;
  • viduriavimas;
  • sąnarių skausmas.

Jei kuri nors iš NLR instrukcijose paminėtų arba pastebėsite bet kokį kitą šalutinį poveikį, kuris nenurodytas instrukcijoje, pasakykite gydytojui.

Kontraindikacijos

  • vaistas neturėtų būti naudojamas kaip monoterapija;
  • padidėjęs jautrumas daclatasvir ir (arba) bet kuriam pagalbiniam vaisto komponentui;
  • kartu su stipriai induktoriais izofermento CYP3A4 (dėl mažesnio koncentracija daklatasvira kraujyje ir sumažinti efektyvumą), pavyzdžiui, vaistų nuo epilepsijos (fenitoino, karbamazepino, fenobarbitalio, okskarbazepinui), antibakterinių (rifampicinas, rifabutinas, rifapentim), sisteminės gliukokortikosteroidų (GCS) ( deksametazonas), vaistažolių preparatai (preparatai, pagrįsti Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
  • tuo pačiu metu vartojant vidutinio sunkumo CYP3A4 izofermento induktorius, vartojant režimus, kuriuose yra asunapreviro;
  • esant kontraindikacijoms, susijusioms su vaistų kombinuoto vartojimo režimu (asunapreviras ir / arba alfa peginterferonas + ribavirinas);
  • laktazės trūkumas, laktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija;
  • nėštumas ir žindymas;
  • iki 18 metų amžiaus (veiksmingumas ir saugumas netirtas).

Kadangi vaistas vartojamas kaip kombinuotas gydymas, kombinuotas gydymas turi būti atsargiai naudojamas kiekvienos vaisto, kuris yra gydymo programos dalis (asunapreviras ir / arba alfa peginterferonas ir ribavirinas), naudojimo instrukcijose.

Kombinuoto gydymo saugumas nebuvo tirtas pacientams, sergantiems dekompensuotomis kepenų ligomis, taip pat pacientams po kepenų transplantacijos.

Vartojant Daclatasvir kartu su kitais vaistais, gali pasikeisti Daclatasvir ir kitų vaistų veikliųjų medžiagų koncentracija.

Naudojimas vaikingoms patelėms ir laktacijos metu

Nėra tinkamų ir gerai kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvautų nėščios moterys. Atliekant tyrimus su gyvūnais, vartojant daclatasvir dozę, viršijančią rekomenduojamą terapiją (4,6 karto (žiurkės) ir 16 kartų (triušių)), nebuvo neigiamo poveikio vaisiaus intrauterininiam vystymuisi, o netgi didesnė vaisto koncentracija (25 kartus per parą) (žiurkės) ir 72 kartus (triušiai)) buvo pastebėtas neigiamas poveikis tiek motinai, tiek vaisiui. Vaisingo amžiaus moterys gydymo Daclatasvir metu turi vartoti veiksmingus kontracepcijos metodus ir per penkias savaites nuo jo pabaigos.

Daclatasvir + Asunaprevir derinio vartojimas nėštumo metu yra kontraindikuotinas. Nežinoma, ar daclatasviras patenka į motinos pieną. Daclatasvir pateko į žindančių žiurkių pieną koncentracijose, viršijančiose koncentraciją kraujo plazmoje 1,7-2 kartus, todėl gydymo Daclatasvir metu reikia nutraukti žindymą.

Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferonas Alfa + Ribavirinas

Ribavirino vartojimas gali sukelti vaisiaus apsigimimus, vaisiaus mirtį ir abortus, todėl atsargiai reikia laikytis gydymo režimo, kuris apima ribaviriną. Būtina užkirsti kelią nėštumo pradžiai tiek patiems pacientams, tiek moterims, kurių seksualiniai partneriai gauna nurodytą terapiją. Ribavirino terapija neturėtų prasidėti tol, kol pacientas nesugebės laikyti vaiko, o jų lytiniai partneriai naudoja mažiausiai 2 veiksmingus kontracepcijos metodus, kurie būtini tiek gydymo metu, tiek mažiausiai 6 mėnesius po baigtas. Per šį laikotarpį būtina atlikti standartinius nėštumo testus. Naudojant geriamuosius kontraceptikus kaip būdą užkirsti kelią nėštumui, rekomenduojama vartoti dideles geriamųjų kontraceptikų dozes (kurių sudėtyje yra ne mažiau kaip 30 µg etinilestradiolio kartu su noretindrono acetatu / noretindronu).

Interferonų tyrimas su gyvūnais buvo susijęs su abortyviu poveikiu, kurio negalima atmesti žmonėms. Todėl gydant pacientus ir jų partnerius reikia naudoti tinkamas kontracepcijos priemones.

Naudoti vaikams

Vaistas yra kontraindikuotinas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams (veiksmingumas ir saugumas netirtas).

Specialios instrukcijos

Daclatasvir negalima vartoti kaip monoterapijos.

Iš daugiau nei 2 000 pacientų, dalyvavusių klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo kombinuotas gydymas Daclatasvir, 372 pacientai turėjo kompensuotą cirozę (A klasė pagal Child-Pugh skalę). Saugumo ir veiksmingumo rodiklių skirtumų tarp pacientų, kuriems buvo kompensuota cirozė, ir pacientų be cirozės, nebuvo. Daclatasvir vaisto saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems dekompensuota ciroze, nenustatytas. Daclatasvir dozės keisti nereikia pacientams, kuriems yra silpni (A klasės vaikai pagal Child-Pugh skalę), vidutinio sunkumo (B klasė pagal Child-Pugh skalę) arba sunkūs (C klasė pagal Child-Pugh skalę) nenormali kepenų funkcija.

Kombinuoto gydymo Daclatasvir saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems yra persodintas kepenys, nenustatytas. Daclatasvir vartojimo po kepenų transplantacijos patirties yra nedaug.

Daclatasvir poveikis QTc intervalui buvo vertinamas atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų tyrimų metu su sveikais savanoriais. Vienos 60 mg ir 180 mg daclatasvir dozės neturėjo kliniškai reikšmingo poveikio QTc intervalui, pataisytos pagal Frederiko formulę (QTcF). Nėra reikšmingo ryšio tarp padidėjusios daclatasvir koncentracijos plazmoje ir QTc pokyčių. Tuo pačiu metu, vienkartinė 180 mg daclatasvir dozė atitinka didžiausią numatomą vaisto koncentraciją plazmoje klinikinio naudojimo metu.

Vaisto vartojimas lėtiniam hepatitui C gydyti pacientams, sergantiems hepatito B viruso ar žmogaus imunodeficito virusu, nebuvo tirtas. Vaisto Daclatasvir sudėtyje yra laktozės: 1 tabletė 60 mg (paros dozė) yra 115,50 mg laktozės.

Po 5 savaičių po gydymo Daclatasvir pabaigos reikia naudoti tinkamus kontracepcijos metodus.

Verta paminėti aktyvų Kinijos, Egipto ir Indijos produkcijos kūrimą ir diegimą į generinių vaistų gamybą, siekiant padidinti šio vaisto kainos prieinamumą, nes originalūs Daclatasvir pagrindu vartojami vaistai turi labai didelę gydymo kainą.

Buvo tiriamas daclatasvir ir sofosbuviro derinys: 400 mg sofosbuviro, 60 mg daclatasviro kartą per parą 12 ar 24 savaičių. Kai kuriose grupėse pacientai taip pat vartojo ribaviriną. Kai kuriose grupėse buvo įvestas sofosbuviro vartojimo etapas, 7 dienos.

  • Pacientai, kurių 1a ir 1b genotipai anksčiau nebuvo gydyti;
  • 2 ir 3 genotipų pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydyti;
  • Pacientams, sergantiems 1 genotipu, kurie nesugebėjo gydyti trigubai (telapreviras arba bocepreviras kartu su pegilintu interferonu ir ribavirinu), yra 24 savaičių.

Veiklos rezultatai:

  • Pacientai, kuriems nustatytas 1 genotipas - atsakymas yra 100%.
  • 2 ir 3 genotipų pacientai - nuo 86% iki 100%.
  • 100% pacientų, atsakiusių už atsakymą, trivienio gydymo metu reagavo į gydymą daclatasvir + sofosbuviru.

Poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemones, mechanizmus

Nebuvo atlikti tyrimai dėl galimo vaisto vartojimo poveikio gebėjimui vairuoti ir dirbti su mechanizmais. Jei pacientui pasireiškia galvos svaigimas, sumažėjęs dėmesys, neskaidrumas / sumažėjęs regėjimo aštrumas, šie nepageidaujami reiškiniai buvo pastebėti vartojant alfa peginterferono gydymo režimą, kuris gali turėti įtakos gebėjimui susikoncentruoti, jis turėtų susilaikyti nuo vairavimo ir mechanizmų.

Narkotikų sąveika

Atsižvelgiant į tai, kad vaistas Daclatasvir vartojamas kaip kombinuoto gydymo režimo dalis, būtina susipažinti su galimu sąveika su kiekvienu vaisto režimu. Skiriant kartu gydymą, reikia laikytis konservatyviausių rekomendacijų.

Daclatasvir yra CYP3A4 izofermento substratas, todėl vidutinio sunkumo ir stiprūs CYP3A4 izofermento induktoriai gali sumažinti daclatasviro koncentraciją plazmoje ir gydomąjį daclatasvir poveikį. Stiprūs CYP3A4 izofermento inhibitoriai gali padidinti daclatasvir koncentraciją serume. Daclatasvir taip pat yra transportuojančio P-glikoproteino (P-gp) substratas, tačiau kartu vartojant medžiagas, turinčias įtakos tik P-gp savybėms (tuo pat metu nedarant įtakos CYP3A izofermentui), nepakanka kliniškai reikšmingo poveikio daclatasvir koncentracijai plazmoje.

Daclatasvir yra P-gp, organinio anijoninio transportavimo polipeptido (TPOA) 1B1 ir 1B3 inhibitorius ir krūties vėžio atsparumo baltymas (BCRP). Daclatasvir vaisto vartojimas gali padidinti sisteminį poveikį vaistams, kurie yra P-glikoproteino substratai arba organinių anijonų 1B1 / 1B3 arba BCRP transportavimo polipeptidas, kurie gali padidinti arba pailginti jų terapinį poveikį ir padidinti nepageidaujamus reiškinius. Daclatasvir ir šių izofermentų / nešiklių substratai turi būti atsargūs kartu, ypač siauros terapijos ribose.

Narkotikai, kurių vartojimas kartu su vaistu Daclatasvir draudžiamas:

  • Antiepilepsiniai vaistai (karbamazepinas, okskarbazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas)
  • Antibakterinės medžiagos (Rifampicinas, Rifabutinas, Rifapentinas)
  • Gliukokortikosteroidai (deksametazonas)
  • Vaistažolių preparatai (Hypericum perforatum preparatai (Hypericum perforatum)).

Asunapreviro dozės keisti nereikia.

Daclatasvir, alfa peginterferono ar ribavirino dozės pokyčių nereikia.

Daclatasvir ir simepreviro dozės keisti nereikia.

Daclatasvir ir sofosbuviro dozės keisti nereikia.

Kartu vartojant atazanavirą / ritonavirą ar kitus stiprius CYP3A4 izofermento inhibitorius, daclatasvir dozę reikia sumažinti iki 30 mg 1 kartą per parą.

Daclatasvir dozė turi būti sumažinta iki 30 mg 1 kartą per parą, kartu vartojant bocepreviro ar kitus stiprius CYP3A4 izofermento inhibitorius.

Daclatasvir ir nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių (NRTI) dozės keisti nereikia.

Kartu vartojant efavirenzą ar kitus vidutinio stiprumo CYP3A4 izofermento induktorius, daclatasvir dozę reikia didinti iki 90 mg 1 kartą per parą.

Dėl nepakankamų duomenų vaisto Daclatasvir ir etravirino arba nevirapino bendras vartojimas nerekomenduojamas.

Daclatasvir ir rilpivirino dozės keisti nereikia.

Daclatasvir ir integrazės inhibitorių dozės keisti nereikia.

Daclatasvir ir enfuvirtido dozės keisti nereikia.

Daclatasvir ir maraviroko dozės keisti nereikia.

Kartu vartojant kobicistatą ar kitus stiprius CYP3A4 izofermento inhibitorius, daclatasvir vaisto dozę reikia sumažinti iki 30 mg 1 kartą per parą.

Gydant klaritromicinu, telitromicinu ar kitais stipriais CYP3A4 izofermento inhibitoriais, daclatasvir dozę tikriausiai reikia sumažinti iki 30 mg 1 kartą per parą.

Daclatasvir ir eritromicino vartojimas kartu gali padidinti daclatasvir koncentraciją.

Daclatasvir ir azitromicino arba ciprofloksacino dozės pokyčiai nereikalingi.

Pacientams, vartojantiems dabigatrano eteksilatą ar kitus siauras terapijos intervalus turinčius P-gp substratus, rekomenduojama atidžiai stebėti Daclatasvir vartojimo režimo vartojimo pradžią.

Daclatasvir ir varfarino dozės pokyčių nereikia.

Daclatasvir ir escitalopramo dozės pokyčių nereikia.

Kartu vartojant ketokonazolą ar kitus stiprius CYP3A4 izofermento inhibitorius, daclatasvir vaisto dozė turi būti sumažinta iki 30 mg 1 kartą per parą.

Daclatasvir P-gp slopinimas Digoksinas ir kiti siauras terapinis diapazonas P-gp substratai turi būti vartojami atsargiai, kai jie vartojami kartu su daclatasvir. Būtina skirti mažiausią digoksino dozę ir stebėti digoksino kiekį kraujo plazmoje. Norint pasiekti pageidaujamą terapinį poveikį, reikia naudoti dozės titravimą.

Daclatasvir vaisto vartojimas kartu su "lėto" kalcio kanalų blokatoriais gali padidinti daclatasvir koncentraciją kraujo plazmoje. Tokie deriniai turi būti naudojami atsargiai.

Daclatasvir vaisto vartojimas kartu su vaistu verapamiliu gali padidinti daclatasvir koncentraciją kraujo plazmoje. Tokie deriniai turi būti naudojami atsargiai.

Daclatasvir ir ciklosporino dozės keisti nereikia.

Daclatasvir ir imunosupresantų dozės pokyčių nereikia.

Naudojant Daclatasvir ir Rosuvastatin arba kitus OATP1B1, OATP1B3 ir BCRP substratus, reikia būti atsargiems. Tikėtina, kad statinų koncentracija plazmoje padidės dėl to, kad slopina OATP1B1 ir (arba) BCRP su daclatasviru.

Daclatasvir ir buprenorfino dozės pokyčių nereikia.

Vaisto Daclatasvir analogai

Veikliosios medžiagos struktūriniai analogai:

  • Daklinza (Daklinza);
  • Daksliveris (Daksliveris).

Analizės apie terapinį poveikį (lėtinio hepatito C gydymo lėšos):

  • Alžyras;
  • Altevir;
  • Alfarona;
  • Asunapreviras;
  • Ingaronas;
  • Intron A;
  • Lifferon;
  • Ledipasviras;
  • Moliksanas;
  • Neoviras;
  • Pegasys;
  • Peginterferonas;
  • PegIntron;
  • Realdironas;
  • „Reaferon EU“;
  • Rebetol;
  • Medun's Ribavirinas;
  • Ribamidilas;
  • Roferon A;
  • Sovriad;
  • Sofosbuvir;
  • Ferrovir;
  • Cikloferonas.

Natdak su Daclatasvir hepatitu C

Natdak yra vaistas, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos Daclatasvir ir yra skirtas hepatito C gydymui. kur galite įsigyti narkotikų.

Daclatasvir kaip Nathak vaisto komponentas

Daclatasvir blokuoja HCV viruso dauginimąsi ir išplitimą iš organizmo kepenų ląstelių, užkertant kelią sveikų ląstelių pažeidimui. Ši savybė leidžia naudoti vaistus su Daclatasvir hepatito C gydymui. Be pirminių antivirusinių vaistų, naudojami ir generiniai vaistai, kurių kaina yra daug mažesnė.

Eikite į tiekėjo svetainę

Kaina ir kur pirkti Daclatasvir

Kaina, kuria galite įsigyti Daclatasvir, priklauso nuo vaistų, kuriuose jis yra, gamintojas. Optimalus kainos ir kokybės yra Indijos narkotikų Daclatasvir.

Šį komponentą galite įsigyti kaip „Natdac“ paruošimo dalį arba atskirai. Vienoje pakuotėje yra 28 tabletės po 60 mg. Minimaliam gydymo kursui reikalingos 80 tablečių. Vaistą galite įsigyti vaistinėje arba oficialioje svetainėje, kuri ją tiekia tiesiogiai iš Indijos. Norėdami tai padaryti, pirmiausia turite užsisakyti Daclatasvir.

Dažnai Daclatasvir skiriamas kartu su Sofosbuvir. Užpildęs paraišką svetainėje, vadybininkas susisiekia su pirkėju, kad išsiaiškintumėte siuntos detales. Pristatymas atliekamas pagal transportavimo normas: vaistas yra užplombuotas šiluminėje pakuotėje, kad būtų išsaugotos jo savybės. Tai 100% garantija, kad klientas gaus kokybišką produktą.

Kiek yra Daclatasvir

Kaip matyti iš lentelės, Daclatasvir kaina už vieną 28 tablečių paketą skiriasi priklausomai nuo gamintojo, pirminio vaisto kaina yra didesnė už generinius vaistus.

Kainos Sofosbuvir

  • Maskva - 7 600 p.
  • Sankt Peterburgas - 7 600 p.
  • Krasnojarskas - 7 600 p.
  • Samara - 7 600 p.
  • Ukraina, Kijevas - 3 150 UAH.
  • Ukraina, Dnepropetrovskas - 3 150 UAH.
  • Baltarusija, Minskas - 215 balta. patrinkite.
  • Indija - 370 JAV dolerių

Žinant 1 paketo kainą, lengva apskaičiuoti visą gydymo kursą (minimali tablečių vartojimo trukmė yra 80 dienų, atsižvelgiant į indikacijas, gydymo trukmę galima padidinti).

Eikite į tiekėjo svetainę

Gydytojų atsiliepimai apie Daclatasvir

Gydytojų, kurie paskyrė šį vaistą savo pacientams, apžvalgos apie gydymo Daclatasvir veiksmingumą.

Daugiau kaip 20 metų dirbau infekcinių ligų ligoninės hepatito skyriuje. Geriausias poveikis kovojant su C hepatitu gali būti pasiektas gydant Daclatasvir kartu su Sofosbuvir. Šis vaistų derinys yra optimalus ir minimalus šalutinis poveikis. Naudojant tokią terapijos schemą, galima pagerinti pacientų gyvenimo kokybę ir atidėti sunkių hepatito C komplikacijų, tokių kaip kepenų cirozė, ascitas, vystymąsi.

Galina Timofeevna, virusinių ligų gydytoja

Daclatasvir 60 mg - veiksmingas antivirusinis vaistas, naudojamas C hepatito gydymui. Narkotikų kaina priklauso nuo kompozicijos (kombinuotos priemonės yra brangesnės) ir kilmės šalį. Labiausiai biudžeto variantas yra Indijoje pagaminti vaistai. Vienas iš jų yra „Natdac Daclatasvir“. Po šio vaisto vartojimo, HCV virusas nustoja aptikti kraujo tyrimus. Tai geriau nei bet kokios apžvalgos patvirtina įrankio veiksmingumą. Gydymo metu būtina griežtai laikytis specialistų naudojimo instrukcijų ir rekomendacijų.

Olga Adamovna, hepatologė (terapeutė)

Daclatasvir pacientų apžvalgos

Pacientų, kuriems buvo atliktas gydymas Daclatasvir, apžvalgos patvirtina didelį antivirusinį vaisto poveikį. Susipažinkime su kai kuriais iš jų.

Jaunystėje dažnai nemanote apie pasekmes, pradėdami galvą galvoti tik po perkūnija. Po kariuomenės pateko į narkomanų kompaniją. Maniau, kad nieko blogo nebūtų, jei porą kartų švirkščiau kartu su visais. Po metų, kai buvo atlikta medicininė apžiūra klinikoje, sužinojau, kad buvau užsikrėtęs hepatitu C. Pradėjo ilgos kelionės į gydytojus ir ligonines. Po injekcijų, kiekvieną kartą, kai jis buvo siaubingas, temperatūra pakilo, tada pasirodė atsparumas interferonui.

Aš perkelta į tabletes, kurių sudėtyje yra Daclatasvir. Iš pradžių buvau įtartinas dėl naujo paskyrimo, bet perskaičius kitų pacientų, kurie jau buvo gydomi šiuo vaistu, apžvalgas, supratau, kad man tai reikia dabar. Tabletių toleravimas yra daug geresnis už injekcijas su interferonu. Priėmimo gydymui nereikia hospitalizuoti. Netrukus aš vėl bus išbandytas. Aš tikrai tikiuosi, kad kraujyje esantis viruso kiekis sumažės gydymo metu.

Olegas, 38, Voronežas

Kai gavau hepatito C, man buvo paskirtas Daclatasvir. Instrukcijose perskaičiau, kad vaistas turi antivirusinį poveikį, ty jis daro įtaką pačiai ligos priežasčiai. Prieš ir po vaisto vartojimo, aš buvau ištirtas siekiant nustatyti viruso lygį kraujyje. Atliekant bandymus po gydymo viruso kiekis sumažėjo 5 kartus. Labai džiaugiuosi šiuo rezultatu.

Elena, 25 metai, Sankt Peterburgas

Buvau įrašytas į hepatito kambarį, o Daclatasvir tabletės buvo paskirtos. Aš pradėjau ieškoti internete dėl vaistų kainos. Kaip paaiškėjo, mažiausiai kainuoja Indijos vaistai su Daclatasvir: tai yra Natdac, Hepcinat. Pasikonsultavusi su gydytoju, sužinojau apie aukštą šių produktų efektyvumą. Gydymo kurso kaina man kainavo daug mažiau nei tiems pacientams, kurie nusprendė įsigyti pradinį vaistą. Bandymai, kuriuos daviau prieš ir po gydymo, dar kartą patvirtino šių vaistų veiksmingumą.

Sergey, 30 metų, Maskva

Vartojimo instrukcija Daclatasvir

Daclatasvir vartojimo instrukcijos yra išsamios indikacijos ir kontraindikacijos, skirtos gydymui, taisyklės ir gydymo trukmė, nurodoma jo sudėtis.

Pakuotėje su originaliu „Natdac“ vaistu, mokymas rusų kalba turi vykti. Taikymo taisyklės taip pat nustatytos oficialioje interneto svetainėje. Vienas iš efektyviausių ir dažniausių gydymo būdų: Daclatasvir ir Sofosbuvir.

Vadovaujantis šia instrukcija, vaistas vartojamas per os, be šlifavimo, nedideliu kiekiu skysčio. Dienos dozė neskirstoma, ji suvartojama nedelsiant - vienu metu. Jūs turite vartoti vaistą tuo pačiu metu, valgio metu arba po jo.

Dienos dozė - 60 mg, jo perteklius neleidžiamas. Jei pacientas nėra įsitikinęs, ar jis gėrė tabletes, ar ne, tada geriau praleisti metodą, nei naudoti dvigubą vaisto kiekį. Kai kuriais atvejais galima sumažinti dozę. Vyresnis amžius nėra dozės mažinimo požymis. Gydymo hepatitu trukmę nustato gydytojas, vidutiniškai 3–6 mėnesiai.

Kontraindikacijos

Prieš pradedant gydymą A hepatitu, pacientas turi informuoti gydytoją apie kontraindikacijas.

Priėmimas Daklatasvira draudžiamas šiais atvejais:

  1. Amžius yra jaunesnis nei 18 metų, nes šios grupės pacientų saugumo tyrimų neatlikta.
  2. Padidėjęs jautrumas vaisto komponentams, įskaitant laktozę.
  3. Kūdikio vežimas ir maitinimas krūtimi. Nustatyta, kad vaisto veiklioji medžiaga gali prasiskverbti į motinos pieną.

Gydymo laikotarpiui ir mėnesiui po jo nutraukimo, sutuoktiniai turėtų būti apsaugoti nuo pastojimo, kad būtų išvengta galimo neigiamo vaisto poveikio vaisiui.

Šalutinis poveikis

Daclatasvir šalutinio poveikio dažnis priklauso nuo jų derinio.

Priėmimas kartu su Sofosbuvir gali sukelti šiuos reiškinius:

  • galvos skausmas, silpnumas, negalavimas - pastebėtas 10% atvejų;
  • virškinimo trakto sutrikimai (viduriavimas, vidurių užkietėjimas);
  • sąnarių, raumenų skausmai;
  • sausa oda;
  • miego sutrikimas, dirglumas, psicho-emocinis labilumas;
  • anemija.

Daclatasvir poveikis organizmui

Daclatasvir slopina nestruktūrinį baltymą NS5A, slopindamas tokius gyvybinius viruso procesus kaip replikaciją ir surinkimą. Tai paaiškina didelį antivirusinį vaisto aktyvumą. Šis įrankis yra veiksmingas bet kokio genotipo C hepatito gydymui.

Daclatasvir yra vaisto Natdac dalis. Efektyviausias yra jo vartojimas kartu su Sofosbuvir, ribavirinu. Toks derinys leidžia sumažinti HCV viruso kiekį organizme net ir formų, atsparių interferono poveikiui. Gydymo metu būtina susipažinti su vaisto instrukcijomis ir griežtai laikytis jo.

Sudėtis

Vaisto Daclatasvir sudėtis apima 60 mg veikliosios medžiagos, padengtos. Jis suteikia antivirusinį poveikį. Kiekvienoje tabletėje yra pagalbinių komponentų: silicio dioksidas, magnio stearatas, celiuliozė, natrio kroskarmelozė. Be Daclatasvir yra kombinuotų preparatų, kurių sudėtyje yra kitų ingredientų.

Analogai

Originalus Daclatasvir buvo išrastas Amerikoje. Šio narkotiko trūkumas buvo jo didelės išlaidos. Dabar yra analogų, kurių sudėtis ir poveikis yra identiški. Jų kaina yra daug mažesnė, o efektyvumas yra panašus į originalą. Generikai, kuriuose yra Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. Jie taip pat vadinami struktūriniais analogais.

Kitas antivirusinis vaistas, vartojamas hepatito gydymui Rusijoje, yra Sofosbuvir. Jo kolega yra Indijos narkotikas Sovaldi.

B hepatito gydymui vartokite ribaviriną, Ledispavirą, interferoną. Šiuolaikiniuose vaistuose buvo naudojami šių komponentų deriniai. Tai yra Ledifos, kurių sudėtyje yra Sofosbuvir ir Ledispavir; Hepcinat, kurį sudaro Sofosbuvir ir Daclatasvir.

Antivirusiniai vaistai, vartojami hepatito, bet ne Daclatasvir, bet kitų komponentų gydymui, vadinami gydymo poveikiu.

Instrukcijos daclatasvir rusų kalba

Sofosbuvir - efektyvaus vaisto vartojimo instrukcijos

Pagrindiniai sofosbuviro naudojimo privalumai yra aukštas efektyvumas - apie 97%, taip pat šalutinio poveikio nebuvimas. Atitiktis instrukcijoms - raktas į gydymo eigą!

Sofosbuvir, skirtingai nei trečiosios kartos vaistai - interferonas, veikia tiesiogiai su pačiu virusu ir nekeičia cheminės kraujo sudėties.
Vaistas yra prieinamas tabletes. Viename banke yra 28 vnt. Svarbu, kad kasdien būtų paimta viena tabletė. Tarpas tarp dozių turi būti 24 valandos. Sofosbuviro trukmė yra 12 arba 24 savaitės, priklausomai nuo kepenų pažeidimo laipsnio (fibrozės). Gydymo metu reikėtų atmesti greipfrutą, pieno usną, jonažolę, rifampiciną ir antidepresantus, fenobarbitalį (Corvalol ir kt.). Vaistai, turintys įtakos vaistų absorbcijai skrandyje, turi būti perkeliami po 2–4 valandų po gydymo. Dienos metu turite gerti ne mažiau kaip 2 litrus švaraus vandens. Arbata ir soda ir kt. nėra įtraukti į šiuos 2 litrus. Vanduo reikalingas, kad sumažėtų viruso ir narkotikų skaidymosi produktų organizmo apsinuodijimas. Sofosbuvir ir daclatasvir reikia vartoti kartu su maistu ir taip sumažinti skrandį. Tabletės yra labai kartūs, todėl geriau ne juos kramtyti. Taip pat neįmanoma gerti su pienu. Nuplaukite dideliu kiekiu vandens.

Sovaldi (Sovaldi) naudojimo instrukcijos

FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

Farmakodinamika. Veikimo mechanizmas

ANTIVIRUSINĖ VEIKLA

Atliekant tyrimus, kuriuose buvo naudojami HCV replikonai, sofosbuviro veiksmingos koncentracijos (EC50) vertės, lyginant su 1a, 1b genotipų pilno ilgio replikonais. 2a, 3a ir 4a buvo atitinkamai 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 ir 0,04 umol, o sofosbuviro EC50 reikšmės prieš 1b genotipo genotipų replikonus, turinčius 2b, 5a arba 6a genotipų NS5B sekas, buvo 0,014 - 0,015 μmol. Vidutinis EC50 ± SD fosfubiras chimeriniams replikonams, turintiems NS5B sekas iš klinikinių izoliatų, buvo 0,068 ± 0,024 μmol 1a genotipui; 0,11 ± 0,029 μmol 1b genotipui; 0,035 ± 0,018 μmol 2 genotipui ir 0,085 ± 0,034 μmol Za genotipui.

Sofosbuviro invitro antivirusinis aktyvumas, palyginti su retesniais 4, 5 ir 6 genotipais, buvo panašus į 1, 2 ir 3 genotipus. Sofosbuviro antivirusiniame aktyvume reikšmingų pokyčių nepastebėta esant 40% žmogaus serumui.

Ląstelių kultūros atsparumas

Visuose tiriamuose HCV replikonų genotipuose (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a ir 6a) sumažėjęs jautrumas sofosbuvirui buvo susijęs su pirminia mutacija S282T NS5B. Vietos mutagenezė patvirtino, kad 8 genotipų replikonuose S282T mutacija buvo atsakinga už jautrumo sofosbuvirui sumažinimą 2–18 veiksniu ir viruso replikacijos gebėjimą sumažinti 89-99%, palyginti su atitinkamu laukinio tipo virusu.

Rekombinantinė NS5B polimerazė iš 1b, 2a, Za ir 4a genotipų, išreiškianti S282T pakaitalą, parodė sumažintą jautrumą aktyviam sofosbuviro metabolitui (GS-461203), palyginti su panašiomis laukinio tipo polimerazėmis.

Klinikinių tyrimų metu

Iš 991 paciento, sofosbuviro, kuris buvo klinikinių tyrimų dalis, buvo atrinkti 226 pacientai atsparumo analizei dėl virusologinio nepakankamumo arba ankstyvo tyrimo vaisto nutraukimo ir HCV RNR koncentracijos> 1000 TV / ml.

Lyginant su pradine linija, buvo nustatyta 225 iš 226 pacientų, sergančių sekos pokyčiais NS5B, ir iš 221 iš šių pacientų buvo gauti gilūs sekos duomenys (analizės slenkstis 1%). Mutacija S282T, kuri yra atsakinga už atsparumą sofosbuvirui, nė viename iš šių pacientų nebuvo aptikta nei giliu sekos metodu, nei populiacijos seka. Mutacija S282Tv NS5B buvo aptikta viename paciente, kuris gavo monoterapiją su Sovaldi. Per ateinančias 8 savaites S282T mutacija sugrįžo į laukinį tipą ir 12 savaičių po gydymo nutraukimo nebuvo nustatyta giliu sekos nustatymu.

Keletas NS5B, L159F ir V321A mutacijų buvo nustatytos kelių pacientų, sergančių 3 HCV genotipu, mėginiuose pasikartojimo laikotarpiu po gydymo nutraukimo pagal CI. Tokių mutacijų turinčių pacientų izoliatuose fenotipinis jautrumas sofosbuvirui ar ribavirinui nepasikeitė. Be to, S282R ir L320F mutacijos buvo nustatytos giliai sekvenuojant gydymo metu pacientui, kurio atsakas į gydymą prieš transplantaciją buvo dalinis.

Klinikinė šių duomenų reikšmė nežinoma. HCV šaltinio polimorfizmų poveikis gydymo veiksmingumui Analizuojant pradinio polimorfizmo poveikį gydymo rezultatams, statistiškai reikšmingo ryšio tarp jokio NS5BHG pradinio varianto (S282T mutacijos) ir gydymo veiksmingumo nebuvo.

Kryžminis atsparumas

HCV replikonai, išreiškiantys S282T mutaciją, atsakingą už atsparumą sofosbuvirui. Sofosbuvir išliko aktyvus prieš virusus, turinčius L159F ir L320F mutacijas NS5B polimerazės gene, susijusį su atsparumu kitiems nukleozidų inhibitoriams. Sofosbuvir aktyviai išliko aktyvus prieš mutacijas, susijusias su atsparumu kitiems tiesioginio veikimo antivirusiniams vaistams, turintiems įvairius veikimo mechanizmus, pvz., NN5B polimerazės inhibitorius, NS3 proteazės inhibitorius ir NS5A inhibitorius.

Sofosbuviro veiksmingumas buvo įvertintas penkiuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1568 pacientai nuo 19 iki 77 metų, sergantiems 1–6 genotipo virusais.

Vaikai

FARMAKOKINETIKA

SUCTION

Išgertas sofosbuviras greitai absorbuojamas, o didžiausia jo koncentracija (Cmax) kraujo plazmoje buvo pasiekta 0,5–2 val., Nepriklausomai nuo dozės dydžio. Cmax neaktyvus metabolitas (GS-331007) kraujo plazmoje prasidėjo 2-4 val. Po vaisto vartojimo.
Remiantis farmakokinetinių duomenų, gautų pagal HCV 1-6 genotipus, populiacijos analizės duomenimis, sofosbuviro ir neaktyvaus metabolito (GS-331007) koncentracijos ir laiko kreivės (AUC0-24) plotas pusiausvyros būsenoje buvo 1010 ng * h / ml ir Atitinkamai 7200 ng * h / ml. Lyginant su sveikais savanoriais, sofosbuviro AUC0-24 ir neaktyvus metabolitas (GS-331007) pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C, buvo atitinkamai 57% ir 39% mažesni.

Vienos sofosbuviro dozės vartojimas su standartizuotu, riebiu dietu sulėtino sofosbuviro absorbcijos greitį. Sofosbuviro absorbcijos išsamumas padidėjo maždaug 1,8 karto, nedidelis poveikis Сmax. Restoranai, kuriuose yra daug riebalų turinčių maisto produktų, neturėjo įtakos neaktyvaus metabolito (GS-331007) poveikiui.

PASKIRSTYMAS

Sofosbuvir nėra kepenų transporterių substratas, įskaitant anijoną transportuojantį polipeptidą (OATP) 1B1 arba 1B3. Neaktyvus metabolitas (GS-331007), kuris yra aktyvus inkstų kanalėlių išskyrimas, nėra nei inkstų vežėjų substratas, nei inhibitorius, įskaitant organinių anijonų (OAT) 1 arba 3 nešiklį arba organinių katijonų nešiklį (OCT) 2, daugelio vaistų atsparumo baltymus (MRP2)., glikoproteino P, krūties vėžio atsparumo baltymo (BCRP) arba MATE1 perdavimo baltymo.

Apie 85% sofosbuviro jungiasi su žmogaus plazmos baltymais (ex vivo duomenys), o rišimasis nepriklauso nuo vaisto koncentracijos nuo 1 iki 20 µg / ml. Neaktyvus metabolitas (GS-331007) yra minimaliai susietas su žmogaus plazmos baltymais. Po vienkartinės 400 mg [14C] -sofosbuviro dozės sveikiems savanoriams 14C radioaktyvumo santykis kraujyje / plazmoje yra maždaug 0,7.

METABOLISM

Sofosbuviras plačiai metabolizuojamas kepenyse ir sudaro farmakologiškai aktyvų nukleozidų (uridino) trifosfato analogą (GS-461203). Metabolinės aktyvacijos kelias apima nuoseklią karboksilesterazės molekulės hidrolizę su katepsiinu A (CatA) arba karboksilesteraze 1 (CES1) ir fosforamidato nukleotidą rišančio baltymo 1 skilimą histidino trijomis (H1NT1), po to fosforilinimą naudojant nukleotido pirimidino biosintezę.

Nefosforilinimas sukelia nukleozidų neaktyvaus (> 90%) metabolito susidarymą, kuris negali būti visiškai pakartotinai fosforilinamas ir neturi aktyvumo prieš HCV in vitro Sulfosubviras ir neaktyvus metabolitas (GS-331007) nėra nei UGT1A1, nei CYP33 izofermentų substratai ir inhibitoriai., CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Po vienkartinės 400 mg [14C] -sofosbuviro dozės, sofosbuviro ir neaktyvaus metabolito (GS-331007) sisteminė ekspozicija buvo atitinkamai apie 4% ir> 90% sisteminės medžiagos, susijusios su vaistu (AUCofosbuvir ir jo metabolitų suma). molekulinės masės korekcija).

Pašalinimas

Po vienkartinės 400 mg [14C] -sofosbuviro dozės vidutinis bendras radioaktyviosios dozės klirensas buvo daugiau kaip 92%, atitinkamai maždaug 80%, 14% ir 2,5% - per inkstus, žarnyną ir plaučius. Didžioji dalis inkstų išsiskiriančios sofosbuviro dozės buvo neaktyvus metabolitas (GS-331007) (78%), o 3,5% - sofosbuvyru. Šie duomenys rodo, kad inkstų klirensas yra pagrindinis neaktyvaus metabolito (GS-331007) šalinimo būdas, turintis daugiausia aktyvią sekreciją. Vidutinis sofosbuviro ir neaktyvaus metabolito (GS-331007) pusinės eliminacijos periodas yra atitinkamai 0,4 valandos ir 27 valandos.

Nustatyta, kad vartojant tuščią skrandį sofosbuviro dozė nuo 200 mg iki 400 mg AUCofosbuvir ir neaktyvus metabolitas (GS-331007) yra beveik proporcinga dozei.

Farmakokinetika specialiose pacientų grupėse

Vaikai

Vaikų sofosbuviro ir neaktyvaus metabolito (GS-331007) farmakokinetikos parametrai nenustatyti.

Senyvi pacientai

Pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C, nustatyta, kad amžiaus amžius nuo 19 iki 75 metų amžiaus amžius neturėjo kliniškai reikšmingo poveikio sofosbuviro ir neaktyvaus metabolito (GS-331007) poveikiui. KI sistemoje 65 metų ir vyresnių pacientų ir jaunų pacientų atsako dažnis buvo panašus.

Lytis ir rasė

Priklausomai nuo pacientų lyties ir rasės, sofosbuviro ir neaktyvaus metabolito farmakokinetikos parametrų kliniškai reikšmingų skirtumų nėra. Inkstų nepakankamumas Lyginant su pacientais, kurių inkstų funkcija yra normali (kreatinino klirensas, CK> 80 ml / min.), Neužkrėsta HCV, lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas, AUCo-infofosbuviras buvo atitinkamai didesnis - 61%, 107% ir 171%, aAUCoinf neaktyvus metabolitas (GS-331007) buvo atitinkamai 55%, 88% ir 451%.

Lėtiniu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams, palyginti su pacientais, kuriems yra normali inkstų funkcija, AUCo-infofosbuviras buvo 28% didesnis, jei sofosbuviras buvo vartojamas prieš 1 valandą iki hemodializės, o 60% didesnis, jei sofosbuviras buvo vartojamas praėjus 1 valandai po hemodializės AUCo-inf inaktyvus metabolitas (GS-331007) pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu, buvo neįmanoma patikimai nustatyti.

Tačiau duomenys rodo, kad bent 10 kartų ir 20 kartų padidėjo neaktyvaus metabolito (GS-331007) ekspozicija pacientams, sergantiems CRF, vartojant sofosbuviro 1 valandą prieš hemodializės seansą arba vartojant sofosbuviro 1 valandą po hemodializės sesijos, palyginti su pacientais. normali inkstų funkcija. Pagrindinis inaktyvus metabolitas (GS-331007) gali būti veiksmingai pašalintas hemodializės būdu (klirensas yra apie 53%).

Po 4 valandų hemodializės, maždaug 18% priimtinos vaisto dozės išsiskiria. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, vaisto dozės keisti nereikia. Sofosbuviro saugumas pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu, ir pacientams, kuriems yra galutinės stadijos inkstų liga, netirtas (žr. Skyrių „Dozavimas ir vartojimas“ ir „Kontraindikacijos“).