Naujas C hepatitas

PSO oficialioje statistikoje teigiama, kad ne mažiau kaip 150 mln. Žmonių yra hepatito C viruso (HCV infekcija) nešėjai. Tarp jų kasmet miršta 300 tūkst. Žmonių dėl virusinės apkrovos sukeltų kepenų nepakankamumo. Rusijoje užsikrėtusių „plūdurų“ statistiniai duomenys dėl patikimų duomenų trūkumo. Tačiau ekspertai mano, kad Rusijos Federacijos epidemiologija yra apie 5-7 mln. Užsikrėtusių, o tai atitinka 2,5% viso šalies gyventojų.

"Laisvas" gydymas Rusijos Federacijoje

Šiandien vienintelis hepatito C gydymas yra interferono eiga, galbūt kartu su Ribavirinu, nors kliniškai įrodyta, kad jo veiksmingumas neviršija 40%. Be to, ji negali būti vadinama plačiai prieinama, nes reikalingas 12–36 mėnesių kursas, kurio kaina svyruoja atitinkamai nuo 0,5 iki 1 milijono rublių. Vidutiniškai vieno paciento gydymas kainuoja 840 tūkst. Rublių.

Šiuo atžvilgiu Rusijos Federacijos Sveikatos apsaugos ministerija įgyvendina specialias vadinamojo nemokamo gydymo programas. Nuo 2007 iki 2009 m Įvairiuose šalies regionuose buvo finansuojami lėtiniu C hepatitu sergantiems pacientams, tačiau iš tikrųjų dėl didelio biurokratinių procedūrų sąrašo tik 10 proc. Ir nuo 2010 m. Jie pradėjo gydyti nemokamai tik tuos, kurie tuo pačiu metu užsikrėtę HCV ir ŽIV infekcijomis. Taigi, dauguma Rusijos Federacijos piliečių iš tikrųjų nėra gydomi.

Galima sakyti, kad 2016 m. Rugpjūčio mėn. Pradėta rizikos pasidalijimo programa, kurią prižiūri pagrindinis Sveikatos apsaugos ministerijos hepatologas P.O. Bogomolovas. Šios programos ypatumas yra pakeisti farmacijos įmonių prekybos veiklos paradigmą. Tai reiškia, kad vaistai, skirti pacientams, sergantiems hepatitu C, bus įsigyti per atidėtą mokėjimą. Be to, visos gamybos sąnaudos bus mokamos tik tada, kai po narkotikų vartojimo pacientai iš tikrųjų taps geresni.

Vyksta derybos dėl panašios bendradarbiavimo su keliomis farmacijos įmonėmis. Be to, pasak Bogomolovo, ne tik vietiniai, bet ir užsienio gamintojai išreiškė norą dalyvauti šiame projekte. Tačiau tam tikri prekių ženklai dar nebuvo pavadinti, ir dar nežinoma, kokių biurokratinių sunkumų žmonės turės susidurti, kad galėtų dalyvauti šioje programoje.

Nauji vaistai

Ne tik didelis infekcijos paplitimas skatina mokslininkus kurti naujus vaistus, bet ir mažą efektyvumą, didelę kainą ir daugybę šalutinių poveikių, kurie būdingi klasikiniam gydymui interferonu ir ribavirinu. Pagrindinis mokslinių tyrimų dėmesys skiriamas vaistų, kurie tiesiogiai sunaikina virusą ir mažina jo replikaciją be hepatotoksinio šalutinio poveikio, kūrimą. Svarbų vaidmenį atlieka viruso molekulinės struktūros tyrimai, siekiant išskirti pagrindines DNR fragmentus, skatinančius patologinio proceso vystymąsi.

Tyrimo metu buvo sukurti viruso polimerazių ir baltymų inhibitoriai, kurie parodė gana aukštą efektyvumą. Tačiau dauguma gydytojų mano, kad šie vaistai nėra nepriklausomi ir yra veiksmingi tik derinant su interferonu. Tačiau kai kurios pažangios vaistų formos leidžia modifikuoti antivirusinį gydymą, atsisakyti hepatotoksinių veikliųjų medžiagų.

Jei vaisto pavadinimas baigiasi „-previr“, tai priklauso virusų proteazių inhibitorių grupei, jei „-buvir“ - tada polimerazės inhibitoriams, o jei „-asvir“ - tada NS5A baltymų inhibitoriams. Eksperimentiniai vaistai, ypač viruso mikro-RNR blokatoriai (Miravirsen), yra įtraukti į atskirą grupę.

Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir

Pirmieji sėkmingi veiksniai veiksmingų vaistų nuo HCV infekcijos kūrimo srityje buvo Telaprevir (Inviso) ir Boceprevir vaistai. Šie vaistų nukreipti veiksmai, priklausantys proteazių inhibitorių grupei, buvo sukurti 2011 m. Trejus metus buvo atlikti klinikiniai tyrimai Jungtinėse Valstijose ir Europoje, todėl buvo nustatyta jų veiksmingumas.

Iki Telapreviro ir Bocepreviro atsiradimo 2004 m. Buvo sukurtas proteazės inhibitorius BILN 206. Tyrimai parodė, kad ši medžiaga dvi dienas sumažino viruso kiekį 100–1000 kartų. Tačiau vaistas nebuvo parduodamas dėl didelio kardiotoksiškumo.

Dabar Telapreviras (12 savaičių kursas) ir Bocepreviras (24 savaičių kursas) yra skiriami bendru trijų pakopų gydymu, kurį pacientai gerai toleruoja. Trijų pakopų terapijos sąvoka reiškia, kad vienu metu priimamas Telapreviras arba Bocepreviras, interferonas ir ribavirinas. Iš šalutinių poveikių gali būti šiek tiek niežulys ir skonio sutrikimai. Pastebėta, kad šių vaistų veiksmingumas gerokai padidėjo nuo 34% iki 81%, jei pacientas anksčiau vartojo interferoną ir ribaviriną. Tačiau, nors vidutinis šių vaistų veiksmingumas yra tik 60%.

Nustatyta, kad Telapreviras prisideda prie atsparių mutageninių viruso formų kaupimosi organizme. Nors gydytojai mano, kad jie jau susidarė hepatito C patogenezės metu. Mutagenų skaičius yra 0,2–2% visų virusinių ląstelių.

Įdomesnę plėtrą galima pavadinti „Narlaprevir“ - narkotikais, kuriuos sukūrė Rusijos mokslininkai 2009 m. Iškart po stabilios molekulinės komplekso sintezės prasidėjo didelio masto klinikiniai tyrimai, o 2016 m. Paaiškėjo, kad po šešių mėnesių trukmės pacientų, sergančių pirmuoju HCV infekcijos genotipu, 89 proc. Pirminių pacientų ir 70 proc. Šie rezultatai yra labai svarbūs, nes gydymas interferono + ribavirino režimu parodė teigiamą tendenciją atitinkamai 59% ir 24% pacientų.

Narlapreviro plėtra buvo vykdoma kartu su Teksaso kepenų institutu, iš viso šiam projektui išleista 700 mln. Rublių, iš kurių 120 mln. Buvo paskelbta apie šio narkotiko išleidimą į plačią rinką, o gamintojas pažadėjo, kad jo kaina būtų kelis kartus mažesnė nei užsienio šalių. Yra įrodymų, kad jis dabar gaminamas narkotikų Jaroslavlio gamykloje ir parduodamas prekiniu pavadinimu „Arlansa“.

Sofosbuvir

Kita naujų vaistų kryptis yra Sofosbuvir, nukleotidų analogas, parduodamas prekiniu pavadinimu Sovaldi. Jis įtrauktas į svarbiausių PSO vaistų sąrašą, tačiau jo kaina gali būti vadinama pernelyg dideliu paprastam asmeniui. Šiuo metu naudojami keli gydymo režimai su Sofosbuvir:

Klinikiniai tyrimai parodė, kad Sofosbuvir vartojimas gali sumažinti gydymo interferonu trukmę 2–4 kartus ir gerokai sumažinti šalutinių reiškinių skaičių.

Pagrindinės gamybos pajėgos yra lokalizuotos Indijoje, o čia Sofosbuvir gaminamas pagal dešimtis skirtingų komercinių pavadinimų. Tuo pačiu metu iš tikrųjų jie visi gaminami dviejose gamyklose, esančiose skirtinguose miestuose, ir nėra esminio skirtumo tarp gamybos savybių. Pirmosios įmonės arba gamyklos („Hetero Laboratories Limited“) tabletės yra ryškiai geltonos spalvos, ant šonų yra užrašai „S14“ ir „H“. Antrosios kompanijos („Natco Pharma Limited“) tabletės yra rudos spalvos ir turi užrašą „400“. Tai yra visas skirtumas, o jų sudėtis ir farmakologinio poveikio principas yra vienodi.

Svarbiausia, kad visi parduodami Sofosbuvir produktai yra tos pačios Indijoje pagamintos tabletės. Jie platinami tik su skirtingais pavadinimais ir skirtingomis kainomis, kitaip tariant, tai yra tarpininkų rinkodaros kursas. Todėl nėra prasmės vartoti brangesnį vaistą, nes jis jau yra brangus. Iš parduodamų vaistų (aukštos kokybės kolegų) galite atkreipti dėmesį į Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir ir kt.

Sofosbuvir +...

Nuo 2013 m. Iki dabar „Sofosbuvir“ išlieka vienu svarbiausių interferono neturinčių terapijos komponentų. Todėl ji naudojama kaip pagrindinė veiklioji medžiaga, kai ji derinama su kitais vaistais. Sintetinant kelis cheminius komponentus, buvo sukurti tokie komerciniai pavadinimai:

• Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - šį polimerazės inhibitorių patvirtino FDA, atsakingas už JAV vaistų stebėseną ir kokybę, kaip veiksmingą priemonę be interferono terapijos pacientams, sergantiems bet kokiu HCV genotipu, korekcijai. Žmonėms, neturintiems cirozės, suteikiamas trijų mėnesių kursas, kurio veiksmingumas yra 100%, antrasis, ketvirtas ir šeštasis genotipai, o 98% - su likusiu. Pacientams, sergantiems kompensuota ciroze, skiriamas trijų mėnesių kursas, kurio veiksmingumas pagal klinikinių tyrimų rezultatus yra 83%. Jei 6 mėnesius vartojate vaistą, 86 proc. Pacientų pasireiškia nuolatinis virusinis atsakas. Tie, kurie kenčia nuo dekompensuotos cirozės stadijos, kartu su Ribavirinu parodė šešių mėnesių Epclusa kursą, kuris leido išgydyti 94% pacientų. Tačiau reikėtų pažymėti, kad narkotikų kaina Jungtinėse Amerikos Valstijose yra 75 000 JAV dolerių;
• Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) yra trečiasis PSO patvirtintas vaistas lėtiniam hepatitui C gydyti, tačiau jis yra veiksmingas tik su pirmuoju genotipu. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad monoterapijos metu ir tuo pačiu metu vartojant Ribaviriną, Harvoni veiksmingumas yra toks pat. Nuolatinis virusologinis poveikis pasireiškia 99% pacientų, sergančių fibroziniu kepenų degeneracija ir 95% pacientų, sergančių ciroze. Iki 2015 m. Gruzijoje buvo įsigytas narkotikų „Sovaldi“ gydymas valstybinei gydymo programai, pagal kurią 20 tūkst. Žmonių iš 160 tūkst. 2016 m. Gruzijos sveikatos ministerija nusprendė įsigyti Harvoni, nes toks gydymo režimas yra šiek tiek pigesnis ir efektyvesnis. „Generics Hepcinat LP“ ir „Twinvir“ turi panašų poveikį ir poveikį.

Dabar yra atviras generinių vaistų pirkimo tinkamumo klausimas. Tie, kurie brangiai gydo originalius vaistus Vokietijoje, Izraelyje ar Jungtinėse Valstijose, teigia, kad tik tai gali padėti. Žmonės su kuklesne finansine padėtimi sako, kad nereikia permokėti, nes generiniai vaistai taip pat padeda atsigauti. Todėl ginčai sprendžiami tik finansiškai. Galų gale, jei trijų mėnesių kursas „Harvoni“ kainuos $ 50,000, tuomet tas pats „Twinvir“ kainuos $ 2100.

Tačiau, perkant analogus, labai svarbu, kad nepatektų į netikrą. Oficiali bendroji gamyba su licencijuota franšize yra tik Indijoje. Kinijoje ar Egipte gaminamų analogų kokybė vis dar abejojama.

Nepagrįstai didelės kainos, pvz., „Harvoni“, „Telaprevir“ ir kiti gamintojai, paaiškina tai: „vis dar pigiau ir saugiau nei transplantacija“. Tai reiškia, kad tokia kaina yra komercinė ir nesusijusi su narkotikų gamybos technologiniais sunkumais.

Sofosbuvir + Daclatasvir / Simeprevir

Be kombinuotų vaistų, kuriuos sudaro Sofosbuvir, pacientas gali atskirai vartoti vaistus, pavyzdžiui, Sofosbuvir su Daclatasvir arba Simeprevir. „Sofosbuvir + Ledipasvir“ derinys nebėra laikomas dviejų atskirų vaistų deriniu dėl „Harvoni“ ir generinių vaistų išsiskyrimo.

„Daclatasvir“ ir „Simeprevir“ abu buvo paskelbti 2015 m. Kaip „Sofosbuvir“ papildymas, siekiant padidinti jo efektyvumą. Tačiau šių komponentų buvimas padidino bendrojo gydymo kainą tik 66 000 JAV dolerių, todėl jis sudarė 170 000 JAV dolerių (2015 m. JAV). Pirmenybė teikiama vienam ar kitam gydymo tipui, atsižvelgiant į paciento istoriją ir esamą būklę. Dabar gydytojai siūlo tokius gydymo režimus:

VICTRELIS ® (Boseprevir)

Kaina: Apytikslė kaina 2013 m. Pradžioje yra 4000 JAV dolerių už paketą (mėnesinis tarifas).

Sudėtis:

veiklioji medžiaga: bocepriviras;
1 kapsulėje yra 200 mg bocepreviro;
mikrokristalinė celiuliozė, laktozė, želatinizuotas krakmolas, natrio kroskarmeliozė, natrio laurilo sulfatas, magnio stearatas.
Kapsulė: dangtelyje yra raudonasis geležies oksidas (E 172), geltonasis geležies oksidas (E 172), titano dioksidas, želatinos korpusas: geltonas geležies oksidas (E 172), titano dioksidas, želatina.

Dozės forma
Kapsulės

Farmakoterapinė grupė
Antivirusiniai vaistai sisteminiam vartojimui. Proteazės inhibitoriai.

ATC kodas J05A E12.

Klinikinės charakteristikos.

Naudojimo indikacijos

VICTRELIS ® (Boceprevir) skirtas lėtiniam hepatitui C gydyti kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu, suaugusiems pacientams (18 metų ir vyresniems) su pirmuoju viruso genotipu ir kompensuojama kepenų liga, įskaitant kepenų cirozę, kuri anksčiau nebuvo gydyta arba kurie anksčiau nebuvo gydomi atsakas į ankstesnį interferono ir ribavirino gydymą. VICTRELIS ® negalima vartoti kaip monoterapiją, bet tik kartu su alfa peginterferonu ir ribavirinu.

• jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai vaisto pagalbinei medžiagai.

• Kombinuotas vartojimas su vaistais, kurių klirensas daugiausia priklauso nuo CYP3A4 / 5 ir didelės koncentracijos plazmoje, siejantis sunkius ir / arba gyvybei pavojingus reiškinius: midazolamą ir triazolamą, bepridilį, pimozidą, lumefantriną, halofantriną, tirozino kinazės inhibitorius, simvastatiną, lovastatinas ir skalsių dariniai.

Dozavimas ir vartojimas.

Gydymą Viktralis turi atlikti gydytojas, turintis C hepatito gydymo patirties.

VICTRELIS ® vartojamas kartu su alfa ir ribavirino peginterferonu. Dozė

VICTRELIS ® yra 800 mg (keturios 200 mg kapsulės) tris kartus per parą (kas 7–9 val.) Valgio metu. Dozė gali skirtis skirtingoms pacientų grupėms, pavyzdžiui, pacientams, sergantiems kepenų ciroze.

Didžiausia dozė yra 2400 mg.

Vaisto vartojimas be maisto gali sumažinti jo veiksmingumą.

VICTRELIS ® vartojimo kartu su kepenų ciroze neturintiems pacientams, kuriems anksčiau nebuvo taikomas gydymas, schema, ankstesnio gydymo interferonu ir ribavirinu metu iš dalies reagavo arba atsinaujino.

• Pradėti gydymą peginterferonu alfa ir ribavirinu 4 savaites (1–4 savaitės).

• Įrašyta VICTRELIS ® 800 mg (keturios 200 mg kapsulės) tris kartus per dieną (kas 7–9 val.)

peginterferono alfa ir ribavirino režimo po 4 gydymo savaičių. Remiantis paciento reakcija į gydymą (HCV-RNR išnykimas ir gydymo 8, 12 ir 24 savaitėmis), nustatoma gydymo trukmė (žr. 1 lentelę).

1 lentelė. Gydymo trukmės nustatymas

Jei paciento HCV-RNR lygis 12 savaitę yra didesnis arba lygus 100 TV / ml arba nustatytas 24 savaitę, gydymas turi būti baigtas.

HCV-RNR kiekis plazmoje matuojamas naudojant Roche COBAS ® TaqMan ® analizatorių.

kurių apatinė riba yra 25 TV / ml.

Visi pacientai, sergantys ciroze, ir pacientai, kuriems pasireiškė nulinis atsakas

Rekomenduojama gydymo trukmė yra 48 savaitės: 4 gydymo savaitės peginterferonu alfa ir ribavirinu + 44 savaitės gydymo peginterferonu alfa, ribavirinu ir Victrelos (žr. Gydymo nutraukimo taisykles, 1 lentelė). Alfa peginterferonas, ribavirinas ir Victreis gydymas po pirmųjų 4 gydymo peginterferono alfa ir ribavirino savaičių turėtų trukti mažiausiai 32 savaites. Jei Victralis šalutinio poveikio rizika padidėja (dažniau - anemija) ir jei pacientas netoleruoja gydymo, būtina apsvarstyti galimybę gauti tik peginterferoną alfa ir ribaviriną ​​per paskutines 12 gydymo savaičių. Jei pacientas praleido dozę ir lieka mažiau nei 2 valandos iki kitos dozės, praleistą dozę reikia nutraukti. Jei pacientas praleidžia dozę ir likus daugiau nei 2 valandoms iki kitos dozės, praleistą dozę reikia gerti valgio metu, o įprastas gydymo režimas turi būti atnaujintas.

Victralis dozės mažinimas nerekomenduojamas. Jei pacientui pasireiškė sunkios nepageidaujamos reakcijos, susijusios su peginterferonu alfa ir (arba) ribavirinu, šių vaistų dozės turi būti sumažintos (žr. Šių vaistų vartojimo instrukcijas). Victralis negalima skirti, jei negaunama alfa peginterferono ir ribavirino.

Specialios pacientų grupės

Pacientams, kuriems yra bet kokio sunkumo inkstų ir (arba) kepenų nepakankamumas, dozės koreguoti nereikia. Victrelos nebuvo tirtas pacientams, kuriems buvo dekompensuota cirozė.

Gydymas anksčiau negydytiems suaugusiems pacientams be cirozės

2 pav. Terapija suaugusiems pacientams, kuriems ankstesnis gydymas buvo neveiksmingas

Gydymas, nustatomas pagal virusologinį atsaką, nesusijusiems ir visiems pacientams, sergantiems ciroze

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, susijusios su Viktralis ir peginterferonu alfa ir ribavirinu, buvo silpnumas, anemija, pykinimas, galvos skausmas. Dažniausia dozės mažinimo priežastis buvo anemija, kuri dažniau pasireiškė pacientams, vartojusiems Victralis kartu su alfa-2b peginterferonu ir ribavirinu, negu tiems, kurie vartojo peginterferoną alfa-2b ir ribaviriną ​​atskirai. 2 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos gali būti skirstomos į šias kategorijas pagal dažnį: labai dažnai (≥ 1/10), dažnai (≥ 1/100 iki ® vaisingumui, kuris buvo pakeistas.

Victrelos vartojimo nėščioms moterims tyrimai nebuvo atlikti, todėl vaistas nėštumo metu draudžiamas. Moterys, auginančios reprodukcinį amžių vaisto vartojimo metu, turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones.

Bocepreviras išsiskiria į motinos pieną, todėl neįmanoma atmesti vaisto poveikio naujagimiams ir kūdikiams. Kadangi kūdikiams gali pasireikšti nepageidaujamos reakcijos, prieš gydymą reikia nutraukti žindymą.

Bocepreviro saugumas ir veiksmingumas vaikams dar nėra nustatytas.

Programos funkcijos

4-ąją gydymo savaitę alfa ir ribavirino terapija gali sukelti anemiją. Dvigubo gydymo Viktralis vartojimas yra susijęs su papildomu hemoglobino koncentracijos sumažėjimu iki 1 g / dl 8-ąją savaitę. Taigi, prieš pradedant gydymą, 4 ir 8 savaitę ir ateityje būtina atidžiai stebėti kraujo tyrimą. Jei hemoglobino koncentracija serume yra mažesnė nei 10 g / dl (arba 6,2 mmol / l), anemiją reikia koreguoti.

Ribavirino dozės mažinimas ir (arba) suspensijos yra pateiktos ribavirino instrukcijose.

Vartojant Victreis taip pat gali atsirasti neutropenija, kurios sunkumas yra didesnis nei vartojant alfa-2b peginterferoną ir ribaviriną. Vartojant Victreis dažniau pasireiškė gyvybei pavojingų infekcijų dažnis nei kontrolinėje grupėje. Gydymo pradžioje ir reguliariai gydymo metu reikia stebėti neutrofilų skaičių. Rekomenduojama greitai įvertinti ir gydyti infekciją.

Trombocitų skaičius, vartojant VICTRELIS ®, taip pat sumažėjo, palyginti su pacientais, kurie vartojo dvigubą vaisto dozę. Kiti laboratorinių parametrų pokyčiai, susiję su pacientų trigliceridų, šlapimo rūgšties ir bendro cholesterolio kiekio padidėjimu.

Bendras peginterferono alfa-2a vartojimas, lyginant su alfa-2b peginterferonu

Victralis ir alfa-2a peginterferono derinys buvo susijęs su didesniu neutropenijos ir infekcijų dažniu.

Vaistai, kurių sudėtyje yra Drospirenono

Pacientams, vartojantiems vaistų, kurių sudėtyje yra drospirenono, taip pat pacientams, vartojantiems kalio taupančius diuretikus, reikia imtis atsargumo priemonių dėl hiperkalemijos atsiradimo. Siekiant to išvengti, būtina apsvarstyti kitų kontraceptikų naudojimą.

Taikymas pacientams, kuriems atsakas nulinis

Remiantis retrospektyvinės 4 savaitės analizės duomenimis pacientams, vartojusiems alfa-2b peginterferoną ir ribaviriną, lyginant su pradiniu lygiu, pacientai, kuriems pasireiškė nulinis atsakas, gali turėti tam tikrų teigiamų reakcijų, kai vartojama VICTRELIS ®.

Monoterapija HCV proteazių inhibitoriais

Remiantis klinikinių tyrimų rezultatais, Victreis vartojimas neįmanomas be hepatito C viruso kombinuoto gydymo ir didelio atsparumo didėjimo tikimybės. Nežinoma, koks poveikis Victrelis gydymui turės HCV proteazės inhibitorių, įvestų vėliau, įskaitant pakartotinį gydymą Vikrelis, poveikį.

Naudoti ŽIV infekuotiems pacientams

Pacientams, sergantiems ŽIV infekcija ir HCV, Victralis saugumas ir veiksmingumas kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu yra saugūs ir veiksmingi kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu. Klinikiniai tyrimai vyksta.

Naudojimas pacientams, sergantiems virusiniu hepatitu B

Naudojimas pacientams, sergantiems organų transplantacija.

Naudoti pacientams, sergantiems viruso hepatito C kitais genotipais

Yra įrodymų, kad gali padidėti QT intervalas.

Naudojimas pacientams, turintiems retų paveldimų sutrikimų

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems yra retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Senyvi pacientai

Pacientų, vyresnių nei 65 metų, kurie buvo įtraukti į VICTRELIS ® klinikinius tyrimus, skaičius buvo nepakankamas dozės skirtumui nustatyti. Patirtis rodo, kad nėra kliniškai reikšmingo skirtumo tarp vyresnio amžiaus ir jaunų pacientų atsako.

Gebėjimas paveikti reakcijos greitį vairuojant variklį arba kitus mechanizmus

Kai kurios reakcijos, naudojant Victelis kartu su pegilintu alfa interferonu ir ribavirinu, gali paveikti reakcijos greitį. Individualus atsakas į VICTRELIS ® kartu su pegilintu alfa interferonu ir ribavirinu gali svyruoti. Pacientus reikia informuoti apie silpnumo ir galvos svaigimo atvejus (žr. "Nepageidaujamos reakcijos"). Daugiau informacijos apie pegiliuotą alfa-interferoną ir ribaviriną ​​žr. Atitinkamuose nurodymuose.

Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika

Victrelos yra stiprus CYP3A4 / 5 inhibitorius. Vaistai, kurie iš pradžių buvo metabolizuojami CYP3A4 / 5, gali turėti didesnį poveikį vartojant VICTRELIS ®, o tai gali sustiprinti arba pailginti gydomąjį poveikį ir šalutinį poveikį (žr. 3 lentelę). Victralis neslopina kitų CYP450 fermentų. Vaistas yra iš dalies metabolizuojamas fermento CYP3A4 / 5 būdu, o VICTRELIS ® vartojimas kartu su vaistais, kurie skatina arba slopina CYP3A4 / 5, gali sustiprinti arba susilpninti Victreis poveikį.

Victelis kartu su pegiliuotu alfa interferonu ir ribavirinu draudžiama vartoti kartu su vaistais, kurių klirensas daugiausia priklauso nuo CYP3A4 / 5, ir padidėjus koncentracijai plazmoje, kuri jungia sunkias ir (arba) gyvybei pavojingas sąlygas, tai yra: geriamasis midazolamas, amiodaronas, astemizolis, bepridilas, pimozidas, propafenonas, chinidinas ir skalsių dariniai (dihidroergotaminas, ergonovinas, ergotaminas, metilmergoninas).

Duomenys apie farmakokinetinę sąveiką

Gydomieji vaistai

Sąveika *

Rekomendacijos vietiniam priėmimui

Ketokonazolas

(ketokonazolas 400 mg 2 kartus per dieną + 400 mg Victreis)

bocepreviro AUC ↑ 131%

bocepreviras C_maks ↑ 41%

bocepreviras C_min netaikoma

Victralis ir ketokonazolo (arba kitų priešgrybelinių preparatų) derinys skiriamas labai atsargiai.

Nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai

Tenofoviras

(Tenofoviro 300 mg vieną kartą per parą + Victelis 800 mg 3 kartus per parą)

bocepreviro AUC ↔ 8% **

bocepreviras C_maks ↔ 5%

bocepreviras C_min ↔ 8%

Tenofoviro AUC ↔ 5%

tenofoviro C_maks ↑ 32%

Victralis ir Tenofovir dozės koreguoti nereikia.

Nukleozidiniai іngібіори ін overbreeding transcriptases

Efavirenzas

(efavirenzas 600 mg kartą per parą + 800 mg 3 kartus per parą)

bocepreviro AUC ↔ 19% **

bocepreviras C_maks ↔ 8%

bocepreviras C_min ↓ 44%

efavirenzo AUC 20%

efavirenzo C_maks ↔ 11%

Victrelis koncentracija plazmoje prieš kitą dozę buvo sumažinta vartojant kartu su efavirenzu. Klinikiniai šio sumažėjimo rezultatai nėra tiesiogiai įvertinti.

Ritonaviras

(100 mg ritonaviro kartą per parą + 400 mg 3 kartus per parą)

bocepreviro AUC ↔ 19%

bocepreviras C_maks ↓ 27%

bocepreviras C_min ↔ 4%

Nėra duomenų apie ritonaviro vartojimą kartu su proteazės inhibitoriais. Victralis ir ritonaviro dozės keisti nereikia.

Drospirenonas / etinilstradiolis

(Drospirenonas 3 mg vieną kartą ir etinilestradiolis 0,02 mg vieną kartą ir Victreis 800 mg 3 kartus per parą)

Drospirenono AUC ↑ 99%

Drospirenonas C_maks ↑ 57%

etinilestradiolio AUC ↓ 24%

(Drospirenonas yra CYP3A4 / 5 inhibitorius).

Pacientai turi būti atsargūs esant sąlygoms, kurios gali sukelti hiperkalemiją, arba pacientams, vartojantiems kalio taupančius diuretikus. Reikėtų apsvarstyti kitų kontraceptikų naudojimą.

Midazolamas (geriamasis)

(4 mg vieną kartą per parą + vikrelis 800 mg 3 kartus per parą)

Midazolamo AUC 30 430%

Midazolamas C_maks ↑ 177%

Kombinuotas vartojimas su Viktralis draudžiamas

* Victrelis sąveika su kitais vaistais (Victreis santykio su tuo pačiu metu vartojamais vaistais ir Victreis vidurkio santykio pokytis): ↓ - vidurkio santykio> 20% sumažėjimas ↑ - vidutinio santykio padidėjimas> 25%; jokio poveikio (↔) - santykinio vidurkio ≤ 20% sumažėjimas arba vidutinio santykio ≤ 25% padidėjimas.

Ort Kartu atliekant tyrimą su kombinuotu gydymu, plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) yra 200 mg ir 400 mg.

Farmakologinės savybės

Victrelos yra hepatito C viruso (HCV) NS3 proteazės inhibitorius. Kovalentiškai, tačiau jis jungiasi prie aktyvaus serino (Ser139) NS3 proteazės, naudodamas funkcinę grupę (alfa) -ketoamidą, slopindamas viruso replikaciją HCV užkrėstose šeimininkinėse ląstelėse. NS3 proteazės inhibitoriai HCV replikonų sistemoje. 72 valandų ląstelių kultūros tyrimo metu IC50 ir IC90 slopinimo koncentracijos bocepreviro koncentracija buvo atitinkamai apie 200 nM ir 400 nM. RNR replikono kiekio mažinimas yra svarbus gydymo laiko prioritetas. Gydymas IC90 72 valandomis sumažino RNR replikono kiekį 1 log. 15 dieną gydymo tęsimas lėmė RNR replikono lygio sumažėjimą 2 log. Įvairių bocepreviro ir alfa-2b interferono derinių, kurie suteikia 90% replikono RNR slopinimą, įvertinimas parodė papildomą poveikį; buvo nustatyta sąveikos ar antagonizmo požymių.

Pergalės atsparumas buvo nustatytas biocheminiuose ir replikonų mėginiuose. Victrelis poveikis sumažėjo (2–10 kartų) šiais pagrindiniais atspariais aminorūgšties mutantais, susijusiais su atsparumu (RAV): V36M, T54A, R155K ir V170A. Efektyvumo netekimas (daugiau kaip 50 kartų) buvo pastebėtas su aminorūgščių mutantais, susijusiais su atsparumu: A156T. Replikonas, kuriame yra A156T mutantas, yra mažiau gyvybingas nei replikonas, kurį turi kiti RAV. Daugkartinis dvigubo RAV atsparumo padidėjimas yra maždaug toks pat, kaip ir atskirų RAV atsparumo rodiklių, o pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydyti, ir pacientų, kurių ankstesnis gydymas buvo neveiksmingas, kuris 4 savaites gavo peginterferoną alfa-2b ir ribaviriną, analizė, po kurios papildomai buvo skiriama Victralis. 800 mg 3 kartus per parą III fazės tyrimuose nustatyta, kad 15% pacientų buvo RAV, kurie nebuvo pradiniame etape. Mėginių analizė parodė, kad 53% pacientų, vartojusių Viktralis, kurie nepasiekė ilgalaikio virusologinio atsako, buvo RAV, kuris nebuvo pradiniame etape. Dažniausiai buvo aptikta amino rūgščių pakaitalai V36M (61%), R155K (68%) pacientams, infekuotiems 1a viruso virusais, ir T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) ir V170A (32%). pacientams, sergantiems 1b genotipo virusais. Pacientams, vartojantiems „Victelis“, jautrumas interferonui (nustatomas pagal ≥ 1-log10 viruso apkrovos sumažėjimą 4-ąją gydymo savaitę) buvo susijęs su mažesniu RAV skaičiumi, o tarp šių pacientų - 6%, o tarp pacientų, kurių virusinė apkrova sumažėjo ketvirtą gydymo savaitę

Bosepreviras buvo absorbuotas po 2 valandų vidutinės Tmax. Pastovios koncentracijos AUC, Cmax ir Cmin nepadidėjo proporcingai dozėms, o individualus sąveikos lygis žymiai viršijo 800 mg ir 1200 mg dozes, todėl mažesnės absorbcijos buvo didesnės. Kumuliacija yra minimali ir farmakokinetinė pusiausvyra pasiekiama praėjus maždaug 1 dienai po vaisto vartojimo 3 kartus per parą. Sveikiems savanoriams, kurie bocepreviro gavo tik 800 mg 3 kartus per parą, vaisto poveikis buvo apibūdintas šiais rodikliais: AUC (t) 6147 ng-g / ml, Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Farmakokinetinių tyrimų rezultatai buvo tokie pat, kaip ir sveikiems savanoriams ir HCV infekuotiems pacientams.

Absoliutus Victreis biologinis prieinamumas netirtas.

Victrilis turi būti vartojamas su maistu. Vartojant 800 mg 3 kartus per parą, maistas pagerino bocepreviro ekspoziciją 60%, palyginti su nevalgius. Bocepreviro biologinis prieinamumas buvo panašus, neatsižvelgiant į maisto rūšį (pvz., Didelį arba mažą riebalų kiekį), ir ar vaistas buvo paimtas 5 minutes prieš valgį, valgio metu arba iš karto po valgio.

Bocepreviro vidutinis pasiskirstymo tūris (Vd / F) yra maždaug 772 litrai, kai jis pasiekia pusiausvyros koncentraciją. Išgėrus vieną vaisto dozę, 800 mg jungimosi prie plazmos baltymų yra maždaug 75%. Bosepreviras yra maždaug dviejų lygių dalių diastereomerų mišinys, kuris greitai susiduria su kraujo plazmoje. Diastereomerų santykis yra 2: 1, dominuojantys diastereomerai yra farmakologiškai aktyvūs, o kiti diastereomerai yra neaktyvūs.

Tyrimai in vitro parodė, kad botspreviras pirmiausia metabolizuojamas Alda-keto-reduktazės pavidalu metabolitais su sumažintais ketonais, kurie nėra aktyvūs prieš hepatito C virusą. Išgėrus 800 mg bocepreviro, pažymėto 14C, daugiausia kraujyje esančių metabolitų buvo kraujyje. metabolitų diastereomerinis mišinys su sumažintais ketonais, kurių ekspozicija viršijo bocepreviro ekspoziciją maždaug 4 kartus.

Bosepreviras išsiskiria iš plazmos, vidutinis pusinės eliminacijos laikas (t ½) yra maždaug 3,4 valandos. Vidutinis bocepreviro bendrasis klirensas (CL / F) iš organizmo yra apie 161 l / h. Išgėrus 800 mg 14C žymėto bocepreviro, maždaug 79% dozės išsiskiria su išmatomis ir 9% - su šlapimu. Šie duomenys rodo, kad bocepreviras išskiriamas daugiausia per kepenis.

Pagrindinės fizinės ir cheminės savybės: balti arba beveik balti milteliai „0“ dydžio kapsulėse, kuriuos sudaro gelsvas (baltas) kūnas su nepermatomu vaisto ID „314“ kodu, padengtas raudonu dažais, ir gelsvai rudos spalvos dangtelis su logotipu, padengtas raudonais dažais.

Laikyti 2–8 ° C temperatūroje vaikams nepasiekiamoje vietoje. Galima laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ° C temperatūroje, bet tik 3 mėnesius.

336 kapsulės (12 kapsulių lizdinėje plokštelėje, 7 lizdinės plokštelės vidinėje dėžutėje, 4 vidinės dėžutės išorinėje dėžutėje Nr. 1).

Gamintojas "urmu": Schering-Plough (Singapūras) PTE Ltd, Singapūras / Schering-Plough (Singapūras) PTE Ltd, Singapūras.

Antrinė pakuotė, bandymai ir serijos išleidimas: Schering-Plough Labo NV, Belgija / Schering-Plough Labo NV, Belgija.

Alternatyvus testavimas: Merck Sharp & Dome B.V., Nyderlandai / Merck Sharp Dohme BV, Nyderlandai.70. Tuas West Drive, 638414 Singapūras / 70 „Tuas West Drive“, 638414 Singapūras. „Industrial Park 30“, Heist-op-den-Berg, Antverpenas, B-2220, Belgija. Pramonės parkas 30, Heist-op- den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgija, Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nyderlandai / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Nyderlandai.

Telaprevir (Telaprevir)

Turinys

Struktūrinė formulė

Rusijos vardas

Lotynų kalbos pavadinimas Telaprevir

Cheminis pavadinimas

Bendroji formulė

Farmakologinė medžiagos grupė Telaprevir

Nosologinė klasifikacija (ICD-10)

CAS kodas

Medžiagai Telaprevir

C hepatito viruso proteazės NS3 / 4A inhibitorius Telapreviras yra baltas arba beveik baltas milteliai, tirpumas vandenyje yra 0,0047 mg / ml. Molekulinė masė 679,85.

Farmakologija

Telapreviras yra hepatito C viruso serino NS3 / 4A proteazės inhibitorius, kuris yra būtinas viruso replikacijai.

Telapreviro aktyvumas prieš hepatito C virusą (HCV) (in vitro tyrimai) t

Naudojant HCV replikono 1B IC tipo biologinio vertinimo metodą₅₀ laukinio tipo HCV atžvilgiu buvo 0,354 μM, kuris buvo panašus į IC vertę₅₀ 1A viruso potipio, kuris sudarė 0,28 μm.

HCV variantai, susiję su virusologinio atsako į gydymą arba su recidyvo nebuvimu, buvo nustatyti taikant biologinio replikono vertinimo metodą - vietoje nukreiptą mutagenezę. V36A / M, T54A / S, R155K / T ir A156S variantai in vitro sumažino atsparumą telaprevirui (3–25 kartų didesnis IC₅₀ telapreviras) ir A156V / T ir V36M + R155K variantai buvo susiję su didesniu atsparumu telapreviro lygiui (> 25 kartų didesnė IC t₅₀ telapreviras). Replikonų variantai, sukurti naudojant sekas, gautas iš paciento medžiagos, parodė panašius rezultatus.

In vitro, gebėjimas atkartoti atsparumo rezistentams variantus buvo mažesnis nei gebėjimas pakartoti tokius variantus analizuojant laukinio tipo virusą.

Kryžminis atsparumas (atsparumas)

Atsparūs telapreviro variantui buvo tiriamas kryžminis atsparumas proteazių inhibitorių klasei HCV replikono sistemoje. Replikonai su atskiromis pakeitimais 155 arba 156 padėtyje ir dvigubi variantai su pakeitimais 36 ir 155 liekanose parodė kryžminį atsparumą visiems proteazės inhibitoriams, turintiems platų jautrumo spektrą, naudojamą eksperimente. Visi tiriami telapreviro atsparūs variantai išliko visiškai jautrūs alfa-interferonui, ribavirinui ir nukleozidams bei HCN polimerazės ne-nukleozidiniams inhibitoriams replikono sistemoje. Nėra klinikinių duomenų apie pakartotinį gydymą pacientams, kuriems gydymas HCV proteazės inhibitoriumi NS3 / 4A, pvz., Telapreviru, buvo neveiksmingas, ir šiuo metu nėra jokių klinikinių duomenų, rodančių telapreviro terapijos kursų pakartotinio atlikimo galimybę.

EKG vertinimas. Telapreviro poveikis 750 ir 1875 mg dozėms QTc intervalu buvo įvertintas išsamiame klinikiniame QT intervalo tyrime (dvigubai aklas, dvigubai imituojamas, randomizuotas, placebo ir aktyviai kontroliuojamas (moksifloksacino 400 mg) keturių periodų skerspjūvio tyrimas) 44 žmonėms. Tyrime, kuriame įrodytas gebėjimas aptikti nedidelius efektus, didžiausia vienos pusės 95% CI viršutinė riba didžiausiam placebo koreguotam koreguotam QTc intervalui koregavimui naudojant Fridericia formulę (QTcF) buvo mažesnė už 10 ms ribinę vertę. 1875 mg dozė yra pakankama, kad būtų pateiktas klinikinis scenarijus.

Telapreviro farmakokinetika buvo tiriama sveikiems suaugusiems savanoriams ir pacientams, sergantiems lėtiniu hepatito C viruso infekcija, Telaprevir buvo skiriamas per burną per 3 kartus skirtą dozę. 375 mg (iš viso 1125 mg) du kartus per parą 12 savaičių kartu su alfa peginterferonu ir ribavirinu. Telapreviro koncentracija kraujyje buvo didesnė, kai vartojama kartu su alfa peginterferonu ir ribavirinu, nei vartojant tik telaprevirą. Telapreviro koncentracija buvo tokia pati, kaip vartojant kartu su alfa-2a peginterferonu ir ribavirinu, kartu vartojant alfa-2b peginterferoną ir ribaviriną.

Prarijus telaprevirą greičiausiai absorbuojamas plonojoje žarnoje. Duomenų apie absorbciją storojoje žarnoje nėra. C_maks Plazmos telapreviras pasiekiamas per 4–5 val. In vitro tyrimai žmogaus Caco-2 ląstelėse parodė, kad telapreviras yra P-gp substratas.

AUC _0–24 Telapreviras pusiausvyros būsenoje buvo tas pats, neatsižvelgiant į tai, ar 2250 mg paros dozė buvo paimta trimis (750 mg kas 8 valandas) ar dvi (1250 mg 2 kartus per parą). Telapreviro koncentracija padidėjo 20%, tuo pačiu metu vartojant daug kalorijų turinčius maisto produktus, kuriuose yra daug riebalų (56 g riebalų, 928 kcal), palyginti su tuo pačiu metu suvartojamu standartiniu kalorijų kiekiu (21 g riebalų, 561 kcal).

Telaprevirą reikia vartoti valgio metu vartojant telapreviro tuščią skrandį, AUC sumažėjo 73%, 26% - vartojant mažai kalorijų turinčius maisto produktus su dideliu baltymų kiekiu (9 g riebalų, 260 kcal) ir 39% - vartojant mažai kalorijų turinčius maisto produktus su mažu riebumu (3, 6 g riebalų, 249 kcal), palyginti su tuo pačiu metu suvartojamu įprastu kalorijų maistu.

Telapreviras yra 59–76% prijungtas prie plazmos baltymų, daugiausia alfa₁-rūgšties glikoproteinas ir albuminas. Nurijus V_d yra 252 litrai, o individualus svyravimas - 72,2%.

Telapreviras plačiai metabolizuojamas kepenyse hidrolizės, oksidacijos ir redukcijos būdu. Jo daug metabolitų randama išmatose, kraujo plazmoje ir šlapime. Pakartotinai nurijus, pagrindiniai telapreviro metabolitai yra telapreviro R-diastereomeras, kuris yra 30 kartų mažiau aktyvus, palyginti su telapreviru, pirazino rūgštimi ir neaktyviu telapreviro metabolitu, kuris sumažinamas alfa-ketoamido ryšiu.

In vitro tyrimai, kuriuose dalyvavo rekombinantiniai žmogaus citochromo P450 (CYP) izoformai, parodė, kad CYP3A4 izofermentas yra pagrindinis CYP izoformas, atsakingas už metabolizmą, susijusį su CYP1A.

In vitro tyrimai, kuriuose dalyvavo rekombinantiniai aldoketoreduktazės, parodė, kad šie ir galbūt kiti reduktazės taip pat yra atsakingi už telapreviro metabolizmą. Kiti proteolitiniai fermentai taip pat dalyvauja telapreviro hidrolizėje. Tyrimai, naudojantys žmogaus rekombinantines CYP izofermentines sistemas, parodė, kad telapreviras yra CYP3A4 izofermento inhibitorius. Nėra duomenų, kad telapreviras in vitro slopina CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ir CYP2D6 izofermentus. In vitro nenustatyta CYP1A2, CYP2B6, CYP2C ir CYP3A izofermentų indukcijos. Tačiau, remiantis vaistų sąveikos klinikinių tyrimų rezultatais, negalima atmesti metabolinių fermentų indukcijos su telapreviru.

Tyrimai in vitro parodė, kad telapreviras nėra UGT1A9 ar UGT2B7 inhibitorius. Rekombinantinio UGT1A3 tyrimai in vitro parodė, kad telapreviras gali slopinti šį fermentą. Nuo šio reiškinio klinikinė reikšmė yra neaiški Telapreviro vartojimas kartu su vienkartine buprenorfino doze, daliniu UGT1A3 substratu, ir sveikiems suaugusiems savanoriams nepadidėjo buprenorfino sisteminė ekspozicija. In vitro nenustatyta telapreviro alkoholio dehidrogenazės slopinimo.

Transporto baltymai. Remiantis in vitro tyrimais, telapreviras yra organinių anijonų polipeptidinių nešėjų inhibitorius - OATP1 B 1 ir OATP2 B 1.

Telapreviras nenustatė organinių katijonų nešiklių (OCT2) arba organinių anijonų nešiklių (OAT) OAT1 slopinimo in vitro.

Telapreviras yra silpnas in vitro MATE (daugelio vaistų ir toksinų ekstruzijos) baltymų, MATE1 ir MATE2K šeimų, kurie yra atsakingi už atsparumą daugeliui vaistų ir toksinų pašalinimą iš ląstelės, inhibitorius, naudojant IC₅₀ Atitinkamai 28,3 ir 32,5 μM. Šio poveikio klinikinė reikšmė šiuo metu nežinoma.

Išgėrus vienkartinę 750 mg 14 C žymėto telapreviro dozę sveikiems savanoriams, 90% viso radioaktyvumo buvo aptikta išmatose, šlapime ir iškvepiamame ore 96 valandoms. Išmatose nustatyta 82% radioaktyviosios dozės vidutinė vertė, išeinantis iš išorės. oras - 9% ir šlapimas - 1%. Nepakitusio 14 C žymėto telapreviro ir VRT-127394 santykis su išmatomis randamas atitinkamai 31,8 ir 18,7%.

Prarijus, bendrasis klirensas yra 32,4 litrų, o individualus kintamumas - 27,2%. Vidutinis t_1/2 išgėrus vieną 750 mg telapreviro dozę, yra 4–4,7 valandos.

Telapreviro koncentracija padidėja daugiau nei proporcingai dozei po vienkartinės 375–1875 mg dozės su maistu, galbūt dėl ​​metabolinių takų prisotinimo arba transporto baltymų išsiskyrimo.

Specialios pacientų grupės

Vaikai Šiuo metu nėra duomenų apie telapreviro vartojimą vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams

Inkstų funkcijos sutrikimas. Telapreviro farmakokinetika buvo tiriama HCV neigiamais savanoriais, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatininas kreatininas buvo mažesnis nei 30 ml / min.) Po vienkartinės 750 mg dozės. Vidutinis C_maks ir AUC telapreviro koncentracija buvo atitinkamai 10 ir 21%, palyginti su tais pačiais rodikliais sveikiems savanoriams.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Telapreviras daugiausia metabolizuojamas kepenyse. C_ss Pacientams, sergantiems lengvu kepenų funkcijos sutrikimu (A, 5–6 balai Child-Pugh skalėje), Telapreviras sumažėja 15%, palyginti su sveikais savanoriais.

C_ss Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi vidutinio sunkumo (B laipsnis, 7–9 balai Child-Pugh skalėje), Telapreviras sumažėja 46%, palyginti su sveikais savanoriais.

Paulius Dozės koregavimas priklausomai nuo paciento lyties nereikalingas.

Rasė Farmakokinetinės analizės duomenys parodė, kad rasė neturi įtakos telapreviro koncentracijai kraujyje.

Senyvi pacientai. Šiuo metu nepakanka duomenų apie telapreviro veiksmingumą ir saugumą vyresniems nei 65 metų pacientams.

Taikymas geriatrijoje. Pacientų, užsikrėtusių hepatito C virusu, populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad tiriamoje amžiaus grupėje (19–70 metų amžiaus, 35 pacientai, sulaukę 65 metų ir vyresnių) amžius neturėjo kliniškai reikšmingo poveikio telapreviro ekspozicijai.

Medžiagos Telaprevir naudojimas

Lėtinio C hepatito 1 genotipo gydymas suaugusiems pacientams, sergantiems kompensuota kepenų liga (įskaitant kepenų cirozę) kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu: anksčiau nebuvo gydyti priešvirusiniais vaistais nuo hepatito C viruso; anksčiau gydyti alfa interferonu (normaliu arba peginterferonu) arba kartu su ribavirinu, įskaitant ankstesnis recidyvas ar dalinis atsakas į gydymą arba atsakas į gydymą.

Telaprevirą negalima vartoti monoterapijai, bet kartu su alfa peginterferonu arba tik su ribavirinu.

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas; Telapreviro saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų ir vyresniems kaip 65 metų pacientams šiuo metu nėra nustatytas, todėl telaprevirą šiose pacientų grupėse negalima vartoti tol, kol nebus gauti papildomi duomenys; Telapreviro negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių klirensas priklauso nuo CYP3A izofermento aktyvumo ir kurio koncentracijos plazmoje padidėjimą lydi sunkūs ir / arba gyvybei pavojingi reiškiniai (ty, turintys siaurą terapinį indeksą); Telaprevirą negalima vartoti kartu su antiaritminiais vaistais nuo IA, IC arba III klasės, išskyrus intraveniniam vartojimui skirtą lidokainą; Nuo to laiko Telaprevir negalima vartoti kartu su vaistais, kurie aktyvuoja CYP3A izofermentą tai gali lemti telapreviro efekto praradimas.

Vaistai, kurių negalima naudoti kartu su telapreviru, išvardyti žemiau (taip pat žr. „Sąveika“).

Vaistai, kurių negalima naudoti kartu su telapreviro: α blokatoriais₁-adrenoreceptoriai (alfuzozinas); antiaritminiai vaistai, klasifikuojami IA, IC ir III klasėse (amiodaronas, bepridilas, flekainidas, propafenonas, chinidinas); antihistamininiai vaistai (astemizolas, terfenadinas); antikonvulsantai (karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas); vaistai nuo tuberkuliozės (rifampicinas); skalsių alkaloidų dariniai (dihidroergotaminas, ergonovinas, ergotaminas, metilergonovinas); agentai, turintys įtakos virškinimo trakto judrumui (cisapridas); žoliniai vaistai (Hypericum perforatum vaistai); HMG-forAl-CoA reduktazės inhibitoriai (lovastatinas, simvastatinas, atorvastatinas); hipnotikai (geriamojo midazolamo, triazolamo).

Naudojimo apribojimai. T

Telaprevirą reikia atsargiai vartoti šiais atvejais.

1. Pailginant QT intervalą:

- įgimtas QT intervalo pailgėjimas;

- įgytas QT intervalo pailgėjimas istorijoje;

- kliniškai reikšminga bradikardija (nuolatinis širdies susitraukimų dažnis yra mažesnis nei 50 smūgių per minutę);

- širdies nepakankamumas, sumažėjęs kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija istorijoje;

- vaistų, kurie gali pailginti QT intervalą, bet kurių metabolizmas yra šiek tiek priklausomas nuo CYP3A4 izofermento (pvz., metadono), naudojimas.

2. Esant elektrolitų sutrikimams (hipokalemijai, hipomagnezemijai).

3. Vartojant kartu su substratais, organinių anijonų polipeptidų nešėjai (pvz., Fluvastatinas, pravastatinas, rosuvastatinas, repaglinidas).

Naudojimas vaikingoms patelėms ir laktacijos metu

Telapreviras neturi teratogeninio poveikio žiurkėms ir pelėms ir nelaikomas toksišku besivystančioms šių rūšių palikuonims.

Nežinoma, ar telapreviras yra rodomas su motinos pienu. Dėl galimo neigiamo telapreviro poveikio kūdikiams prieš gydymą reikia nutraukti žindymą.

FDA - B. veiksmo kategorija vaisiui

FDA-X (kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu) poveikio vaisiui kategorija.

Telapreviro šalutinis poveikis

Vartojant telapreviro, nepageidaujamos reakcijos pasireiškė ≥ 1% dažnio: anemija (≥5%), išbėrimas (≥ 5%), trombocitopenija, limfopenija, niežulys (≥ 5%), pykinimas (≥ 5%), viduriavimas (≥ 5%). ).

Saugumo duomenys apie telapreviro vartojimą, gautus atlikus klinikinius tyrimus, yra suskirstyti pagal kiekvieną organų sistemą, atsižvelgiant į pasireiškimo dažnumą, naudojant tokią klasifikaciją: labai dažnai (≥1 / 10); dažnai (≥1 / 100, 1 - 56, 34%; nuovargis - 56, 50%; niežulys - 47, 28%; pykinimas - 39, 28%; anemija 1 - 36, 17%; viduriavimas - 26, 17%; vėmimas - 13, 8%, hemorojus - 12, 3%, anorektinis diskomfortas - 11, 3%, skonio iškrypimas - 10, 3%, analinis niežėjimas - 6, 1%.

1 išbėrimas ir anemija pagal SSC (Special Search Categories) grupavimo sąlygas.

Atskirų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Leukocitai. Gydymas peginterferonu alfa yra susijęs su vidutiniu leukocitų skaičiaus sumažėjimu, absoliutų neutrofilų skaičių ir absoliutų limfocitų skaičių. Daugelis pacientų, gydytų telapreviru, limfocitų skaičius sumažėjo 499 / mm 3 arba mažiau (15, palyginti su 5%). Bendras leukocitų skaičiaus sumažėjimas iki 1499 mm 3 ar mažesnis buvo panašus (8, palyginti su 5%). Absoliutus neutrofilų skaičiaus sumažėjimas iki 749 / mm 3 ir mažiau pacientų, vartojusių tik peginterferoną alfa ir ribaviriną, buvo 15, palyginti su 12% pacientų, gydytų telapreviru.

Trombocitai. Gydymas peginterferonu alfa yra susijęs su vidutiniu trombocitų skaičiaus sumažėjimu. Daugelis pacientų, vartojusių kombinuotą gydymą telapreviru, sumažino visų laipsnių trombocitų skaičių: 47, palyginti su 36% pacientų, vartojusių tik peginterferoną alfa ir ribaviriną. 3% pacientų, vartojusių kombinuotą gydymą telapreviro, sumažėjo iki 49999 / mm 3 arba mažiau, palyginti su 1% pacientų, vartojusių tik peginterferoną alfa ir ribaviriną.

Bilirubinas 41 proc. Telapreviro vartojusių pacientų, palyginti su 28 proc. Pacientų, vartojusių tik peginterferoną alfa ir ribaviriną, padidėjo visų laipsnių bilirubino kiekis; 4 ir 2 proc. pacientų lygis viršijo VGN 2,6 karto. Didžiausia bilirubino koncentracija padidėjo per pirmas 1-2 gydymo savaites, tada stabilizavosi ir grįžo į pradinę liniją nuo 12 iki 16 savaičių.

Šlapimo rūgštis. Per visą kombinuoto gydymo telapreviru laikotarpį 73% pacientų buvo padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis, palyginti su 29% pacientų, vartojusių tik alfa peginterferoną ir ribaviriną. Šlapimo rūgšties kiekio pokyčiai, lyginant su pradiniu lygiu, lygūs 12,1 mg / dl, taip pat buvo dažnesni telapreviro vartojusiems pacientams (7%), palyginti su pacientais, kurie vartojo tik alfa peginterferoną ir ribaviriną ​​(1%). Mažiau nei 1% pacientų kliniškai reikšmingas podagros ar podagros artritas; nė vienas iš šių atvejų nebuvo sunkus ir dėl to gydymas nebuvo nutrauktas.

Papildomi klinikinių tyrimų duomenys

Analizuojant papildomą tyrimą (C211 bandymas), kombinuoto gydymo telapreviro doze 1125 mg du kartus per parą saugumas buvo panašus į pacientų, gydytų telapreviru kartu su 750 mg doze kas 8 val., Saugumo profilį.

Sąveika

Telapreviras daugiausia metabolizuojamas kepenyse, naudojant CYP3A izofermentą, ir taip pat yra P-gp substratas. Visi vaistai, kuriuos metabolizuoja šis izofermentas ir (arba) P-gp arba kurie veikia jo aktyvumą, gali pakeisti telapreviro farmakokinetiką.

Kartu vartojant telaprevirą ir vaistus, kurie yra CYP3A izofermento ir / arba P-gp inhibitoriai, gali padidėti telapreviro koncentracija kraujo plazmoje. Telapreviro vartojimas gali padidinti sisteminį CYP3A izofermento ir (arba) P-gp metabolizuojamų vaistų poveikį, kuris gali sustiprinti arba pailginti jų terapinį poveikį ir nepageidaujamas vaistų reakcijas. Remiantis in vitro tyrimais, telapreviras nėra organinių anijonų - OATP1 B1 ir OATP2B1 - polipeptidų nešėjų substratas, bet yra jų inhibitorius. Todėl reikia atsargiai laikytis telapreviro ir organinių anijonų polipeptidinių nešėjų substratų (pvz., Fluvastatino, pravastatino, rosuvastatino ir repaglinido).

In vitro in situ indukcijos tyrimai parodė, kad telapreviras nėra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C ir CYP3A izofermentų induktorius. Tačiau, remiantis vaistų sąveikos klinikinių tyrimų rezultatais, negalima atmesti metabolinių fermentų indukcijos telapreviro.

Narkotikai, kurių negalima vartoti kartu su telapreviru

Izofermento CYP3A substratai, turintys siaurą terapinį intervalą. Telapreviro negalima vartoti kartu su vaistais, kurie yra CYP3A izofermento substratai ir kurie turi siaurą terapinį intervalą. Tai gali lemti šių vaistų koncentracijos padidėjimą kraujo plazmoje ir sunkių ir (arba) gyvybei pavojingų nepageidaujamų reakcijų atsiradimą. širdies aritmijos (amiodaronas, astemizolis, bepridilas, cisapridas, pimozidas, chinidinas, terfenadinas), periferinių kraujagyslių spazmai arba išemija (ergotaminas, dihidroergotaminas, ergonovinas, metilergoninas), miopatijos, rabdomiolizė (jodas, irgonaminas, ergonovinas) kvėpavimo (burnos midazolamo, triazolamo), kraujospūdžio sumažėjimo ir širdies aritmijų (alfuzozino ir sildenafilio, vartojamo plaučių hipertenzijai gydyti) sumažėjimas. Telapreviro negalima vartoti kartu su kitais vaistais, gautais iš IA, IC ar III klasės antiaritminių vaistų, išskyrus intraveniniam vartojimui skirtą lidokainą.

Rifampicinas. Rifampicinas sumažina telapreviro AUC plazmoje maždaug 92%. Todėl telapreviro negalima vartoti kartu su rifampicinu.

Vaistai, pagrįsti Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Kartu su telapreviro perforuotais Hypericum preparatais pagaminami augaliniai preparatai gali sumažinti pastarosios koncentraciją kraujo plazmoje. Todėl augaliniai vaistai, kurių pagrindinė sudėtinė dalis yra Hypericum perforatum, negali būti naudojami kartu su telapreviru.

Karbamazepinas, fenitoinas ir fenobarbitalis. Kartu vartojant telapreviro ir kepenų fermentų induktorius gali sumažėti telapreviro ekspozicija ir galimas veiksmingumo sumažėjimas. Galimi CYP3A izofermento induktoriai, tokie kaip karbamazepinas, fenitoinas ir fenobarbitalis, yra kontraindikuotini.

Izofermento CYP3A induktoriai silpnai ir vidutiniškai. Reikia vengti vienalaikio trijų gydymo priemonių ir silpnos ir vidutinės CYP3A izofermento induktorių, ypač pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi (dalinis arba visiškas atsakas į gydymą peginterferonu alfa ir ribavirinu), išskyrus tuos atvejus, kai specifinis dozavimo rekomendacijas.

Rekomendacijos vaistų sąveikos su telapreviru dozavimui

Toliau pateikiamos rekomendacijos dėl vaistų sąveikos su telapreviro dozavimo. Šios rekomendacijos pagrįstos vaistų sąveikos tyrimais (pažymėti *) arba sąveikos prognozėmis, atsižvelgiant į numatomą sąveikos laipsnį ir galimų nepageidaujamų reiškinių ar veiksmingumo praradimo galimybę. Kiekvienos farmakokinetikos rodiklio pokyčių kryptis (padidėjimas, sumažėjimas, be pokyčių) atitinka geometrinio vidutinio farmakokinetikos rodiklio vertę, kuri yra didesnė, mažesnė arba 80–125% nuo pradinio indikatoriaus, kai CI yra 90%.

Dauguma vaistų sąveikos tyrimų buvo atlikta vartojant telaprevirą 2 tabletėse. 375 mg kas 8 valandas Atsižvelgiant į tai, kad pastovios koncentracijos AUC _0–24 buvo tas pats, neatsižvelgiant į tai, ar 2250 mg paros dozė buvo vartojama per tris (750 mg kas 8 valandas) ar dvi (1125 mg 2 kartus per parą), telapreviro sąveika su kitais vaistais neturėtų priklausyti nuo dozavimo režimo.

Kartu vartojamų vaistų klasė / Tolimųjų Rytų pavadinimas, poveikis poveikiui, klinikiniai komentarai.

Alfentanilas, fentanilis (įskaitant pailgėjusius transderminius ar transmukozinius fentanilio preparatus). Didinant alfentanilo koncentraciją, didinant fentanilio koncentraciją. Tuo pat metu telaprevirą vartojant kartu su Alfentanilu ar fentanilu, rekomenduojama atidžiai stebėti šalutinį poveikį ir paciento klinikinę būklę (įskaitant galimą kvėpavimo nepakankamumo pasireiškimą).

Lidokainas (sisteminis). Padidėjusi lidokaino koncentracija (CYP3A izofermento slopinimas). Būtina elgtis atsargiai ir stebėti paciento būklę, įvedant / uždedant lidokainą.

Digoksinas *. Padidėjusi digoksino - AUC - 1,85 (1,7–2), С ekspozicija_maks - 1,5 (1,36–1,65) (poveikis P-gp transportavimui žarnyne). Tuo pačiu metu didėja telapreviro digoksino koncentracija. Reikėtų nurodyti mažiausią digoksino dozę. Reikia stebėti digoksino koncentraciją serume ir digoksino dozę reikia titruoti, kad būtų pasiektas norimas klinikinis poveikis.

Klaritromicinas, eritromicinas, telitromicinas, troleandomicinas. Padidėjusi telapreviro koncentracija; antibiotikų koncentracijos padidėjimas (CYP3A izofermento slopinimas). Kartu naudojant telapreviro ir antibiotikų koncentracijas. Būtina atidžiai stebėti paciento būklę skiriant telaprevirą ir antibiotikus. Yra atvejų, kai vartojant klaritromiciną ir eritromiciną padidėja QT intervalas. Taip pat aprašyti „pirouette“ tipo skilvelių tachikardijos atvejai, vartojant kartu su klaritromicinu ir eritromicinu. Aprašyti QT intervalo pailgėjimo atvejai, kai telapreviras vartojamas kartu su telitromicinu.

Varfarinas. Varfarino koncentracijos padidėjimas arba sumažėjimas (metabolinių fermentų moduliavimas). Vartojant telapreviro ir varfarino, varfarino koncentracija gali skirtis. Tuo pačiu metu, vartojant šiuos vaistus, rekomenduojama stebėti INR.

Dabigatranas. Dabigatrano koncentracijos didinimas; telapreviro koncentracija nepakito (poveikis P-gp transportavimui žarnyne). Telapreviro ir dabigatrano vartojimą vienu metu reikia skirti atsargiai. Tuo pačiu metu būtina stebėti klinikinę paciento būklę.

Karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas. Sumažėjusi telapreviro koncentracija; padidėjusi karbamazepino koncentracija; fenitoino koncentracijos sumažėjimas arba padidėjimas; fenobarbitalio koncentracijos sumažėjimas arba padidėjimas (izofermento CYP3A indukcija su prieštraukuliniais vaistais ir izofermento CYP3A slopinimas telapreviru). Kartu vartojant prieštraukulinius vaistus ir telaprevirą, antikonvulsantų koncentracijos gali keistis, o telapreviro koncentracija gali sumažėti. Kartu vartojamas telapreviro ir prieštraukulinių vaistų vartojimas yra kontraindikuotinas, nes tuo pačiu metu vartojant šiuos vaistus gali sumažėti gydomasis telapreviro poveikis.

Escitalopramas *, trazodonas. Telapreviro koncentracija nesikeičia; escitalopramo poveikio sumažėjimas - AUC - 0,65 (0,6–0,7), С_maks - 0,7 (0,65–0,76), С_min - 0,58 (0,52–0,64) (sąveikos mechanizmas nežinomas); trazodono koncentracijos padidėjimas (sąveikos mechanizmas nežinomas). Escitalopramo koncentracija, vartojant jį telapreviru, mažėja. SSRI, ypač escitalopramas, turi platų terapinį intervalą, o vartojant juos telapreviru, gali prireikti koreguoti dozę. Triazono vartojimas kartu su telapreviru gali padidinti trazodono koncentraciją plazmoje, o tai gali sukelti tokį neigiamą poveikį kaip pykinimas, galvos svaigimas, kraujospūdžio sumažėjimas ir alpimas. Vienu metu turi būti skiriamas trazodono ir telapreviro vartojimas atsargiai, todėl reikia apsvarstyti galimybę sumažinti trazodono dozę.

Ketokonazolas *, itrakonazolas, pozakonazolas, vorikonazolas. Ketokonazolo ekspozicijos didinimas (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93–2,61), С_maks - 1,75 (1,51–2,03); ketokonazolo ekspozicijos padidėjimas (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35–1,58), С_maks - 1,23 (1,14–1,33); Telapreviro ekspozicijos padidėjimas (vartojant 400 mg ketokonazolo) - AUC - 1,62 (1,45–1,81), C_maks - 1,24 (1,1–1,41); padidėjusi itrakonazolo koncentracija; padidėjusi pozakonazolo koncentracija; padidėjo arba sumažėjo vorikonazolo koncentracija (CYP3A4 izofermento slopinimas). Kartu vartojant ketokonazolą, telapreviro koncentracija kraujyje padidėja. Sisteminis itrakonazolo arba posakonazolo vartojimas su telapreviro gali padidinti pastarosios koncentraciją kraujo plazmoje. Savo ruožtu telapreviras gali padidinti itrakonazolo, ketokonazolo ar pozakonazolo koncentraciją kraujo plazmoje. Jei reikia, nerekomenduojama bendrai vartoti didelių itrakonazolo ar ketokonazolo dozių (> 200 mg). Apibūdinami QT intervalo pailgėjimo atvejai ir „pirouette“ tipo skilvelių tachikardijos atsiradimas vartojant jį kartu su vorikonazolu ir pozakonazolu. Taip pat aprašyti QT intervalo pailgėjimo atvejai, kai vartojamas ketokonazolas. Atsižvelgiant į tai, kad vorikonazolo metabolizme dalyvauja daug fermentų, sunku numatyti jo sąveiką su telapreviru. Vorikonazolio negalima skirti pacientams, gaunantiems telaprevirą. Vorikonazolo priėmimas yra pateisinamas tik tuo atveju, jei jo priėmimo nauda yra didesnė už galimą riziką.

Domperidonas. Domperidono koncentracijos padidėjimas (CYP3A izofermento slopinimas). Vartojant kartu su telapreviro, Domperidono koncentracija gali padidėti. Domperidono vartoti negalima kartu su telapreviru.

Kolchicinas Padidėjusi kolchicino koncentracija (CYP3A izofermento slopinimas). Pacientams, kurių kepenų ir inkstų nepakankamumas, kolchicinas neturi būti skiriamas tuo pačiu metu kaip ir telapreviras tai gali lemti toksiškumo padidėjimą. Pacientams, kuriems yra normali kepenų ir inkstų funkcija, rekomenduojama laikinai nutraukti kolchicino vartojimą arba trumpą kolchicino vartojimą, mažinant jo dozę.

Rifabutinas. Sumažėjusi telapreviro koncentracija; rifabutino koncentracijos padidėjimas (CYP3A izofermento indukcija rifabutinu, CYP3A izofermento slopinimas telapreviru). Tuo pačiu metu, naudojant telaprevirą ir rifabutiną, pirmosios koncentracija gali sumažėti, o pastaroji - didėja. Dėl mažesnės koncentracijos telapreviras gali būti mažiau veiksmingas. Nerekomenduojama vienu metu priimti telapreviro ir rifabutino.

Rifampicinas. Telapreviro ekspozicijos sumažėjimas - AUC - 0,08 (0,07–0,11), С_maks - 0,14 (0,11–0,18); rifampicino koncentracijos padidėjimas (CYP3A izofermento indukcija rifabutinu, CYP3A izofermento su telapreviru slopinimas). Telapreviro ir rifampicino kartu vartoti draudžiama.

Ketiapinas. Padidėjusi kvetiapino koncentracija. Kartu vartojant kvetiapiną ir telaprevirą, gali padidėti sisteminis kvetiapino poveikis. Ketiapino dozę reikia gerokai sumažinti, kai vartojama kartu su telapreviru.

Alprazolamas *, parenterinis midazolamas *, geriamasis midazolamas *, geriamasis triazolamas. Alprazolamo ekspozicijos padidėjimas - AUC - 1,35 (1,23–1,49), C_maks - 0,97 (0,92–1,03); midazolamo ekspozicijos padidėjimas (w / w injekcija) AUC - 3,4 (3,04–3,79), С_maks - 1,02 (0,8–1,31); midazolamo ekspozicijos padidėjimas (išgėrus) AUC - 8,96 (7,75–10,35), C_maks - 2,86 (2,52–3,25); triazolamo koncentracijos padidėjimas (CYP3A4 izofermento slopinimas). Kartu vartojant alprazolamą ir telaprevirą, sisteminis alprazolamo poveikis padidėja 35%. Būtina stebėti paciento klinikinę būklę. Kartu vartojant parenterinį midazolamą ir telaprevirą, sisteminis midazolamo poveikis padidėja 3,4 karto. Šie vaistai gali būti vartojami kartu tik esant tokioms sąlygoms, kuriose kontroliuojama paciento klinikinė būklė ir būtinas medicininis gydymas kvėpavimo slopinimo ir (arba) ilgalaikio raminamojo poveikio atveju. Turėtumėte apsvarstyti galimybę sumažinti midazolamo dozę, ypač jei jis vartojamas pakartotinai. Kartu vartojama geriamojo midazolamo ir triazolamo kartu su telapreviro vartoti draudžiama.

Zolpidemas (ne benzodiazepino sedatyvas) *. Zolpidemo ekspozicijos sumažinimas - AUC - 0,53 (0,45–0,64), С_maks - 0,58 (0,52–0,66) (sąveikos mechanizmas nežinomas). Kartu su telapreviro vartojimu sisteminė zolpidemo ekspozicija sumažėja 47%. Rekomenduojama stebėti klinikinę paciento būklę ir titruoti zolpidemo dozę, kad būtų pasiektas norimas klinikinis poveikis.

Amlodipinas *, diltiazemas, felodipinas, nikardipinas, nifedipinas, nisoldipinas, verapamilis. Padidėjęs amlodipino poveikis - AUC - 2,79 (2,58–3,01), C_maks - 1,27 (1,21–1,33) (CYP3A izofermento slopinimas); padidėjusi BPC koncentracija (CYP3A izofermento slopinimas ir (arba) poveikis P-gp transportavimui žarnyne). Kartu vartojant telapreviro, sisteminė amlodipino ekspozicija padidėja 2,8 karto. Reikia laikytis atsargumo priemonių ir apsvarstyti galimybę sumažinti amlodipino dozę. Rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę. Naudojant kartu su telapreviru, kitų BPC koncentracija gali padidėti. Reikia imtis atsargumo priemonių. Rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę.

Sisteminis - deksametazonas; inhaliacinis / intranazinis - flutikazonas, budezonidas. Telapreviro koncentracijos sumažėjimas (CYP3A izofermento indukcija); flutikazono ir budezonido koncentracijos padidėjimas (izofermento CYP3A slopinimas). Sisteminis deksametazonas aktyvuoja CYP3A izofermentą ir gali sumažinti plazmos plazmos telaprevirą. Tai gali lemti telapreviro terapinio poveikio praradimą. Šį derinį reikia vartoti atsargiai arba apsvarstyti galimybę vartoti alternatyvius vaistus. Kartu su telapreviru vartojant flutikazono arba budezonido, flutikazono ir budezonido koncentracija kraujyje gali padidėti, o tai reikšmingai sumažina kortizolio koncentraciją serume. Flutikazono ar budezonido vartojimas kartu su telapreviru nerekomenduojamas. Flutikazono ar budezonido vartojimas kartu su telapreviro vartojimu yra pateisinamas tik tuo atveju, jei šių vaistų vartojimo nauda yra didesnė už galimą riziką.

Endotelino receptorių blokatoriai

Bosentanas Padidėjusi bosentano koncentracija; telapreviro koncentracijos sumažėjimas (CYP3A izofermento indukcija bosentanu, CYP3A izofermento inhibavimas telapreviru). Kartu vartojant telapreviro, bosentano koncentracija gali padidėti. Reikia imtis atsargumo priemonių. Rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę.

ŽIV gydymas: ŽIV proteazės inhibitoriai

Atazanaviras / ritonaviras *. Telapreviro ekspozicijos sumažėjimas - AUC - 0,8 (0,76–0,85), С_maks - 0,79 (0,74–0,84), С_min - 0,85 (0,75–0,98); padidėjusi atazanaviro ekspozicija - AUC - 1,17 (0,97–1,43), C_maks - 0,85 (0,73–0,98), С_min - 1,85 (1,4–2,44) (telapreviro CYP3A izofermento slopinimas). Sveikiems savanoriams atlikus vaistų sąveikos tyrimą, telapreviro vartojimas kartu su atazanaviru / ritonaviru buvo susijęs su sisteminio telapreviro efekto sumažėjimu pusiausvyros būsenoje 20% ir sisteminio atazanaviro poveikio pusiausvyros būsenoje padidėjimu 17%. Rekomenduojamas klinikinis ir laboratorinis bilirubino koncentracijos stebėjimas.

Darunaviras / ritonaviras *. Telapreviro ekspozicijos sumažinimas - AUC - 0,65 (0,61–0,69), С_maks - 0,64 (0,61–0,67), С_min - 0,68 (0,63–0,74); darunaviro - AUC - 0,6 (0,57–0,63) ekspozicijos sumažėjimas, С_maks - 0,6 (0,56–0,64), С_min - 0,58 (0,52–0,63) (sąveikos mechanizmas nežinomas). Sveikiems savanoriams atlikus vaistų sąveikos tyrimą, telapreviro vartojimas kartu su darunaviru / ritonaviru sumažėjo sisteminis telapreviro poveikis pusiausvyros būsenoje 35%, o darunaviro sisteminis poveikis pusiausvyros būsenoje sumažėjo 40%. Darunaviro / ritonaviro ir telapreviro kartu vartoti nerekomenduojama (žr. „Atsargumo priemonės“).

Fosamprenaviras / ritonaviras *. Telapreviro ekspozicijos sumažinimas - AUC - 0,68 (0,63–0,72), С_maks - 0,67 (0,63–0,71), С_min - 0,7 (0,64–0,77); Amprenaviro ekspozicijos mažinimas - AUC - 0,53 (0,49–0,58), С_maks - 0,65 (0,59–0,7), С_min - 0,44 (0,4–0,5) (sąveikos mechanizmas nežinomas). Sveikiems savanoriams atlikus vaistų sąveikos tyrimą, telapreviro vartojimas kartu su fosamprenaviru / ritonaviru buvo lyginamas su 32% sumažėjusia sistemine telapreviro ekspozicija pusiausvyros būsenoje ir 47% sumažėjusi fosamprenaviro ekspozicija pusiausvyros būsenoje. Fosamprenaviro / ritonaviro ir telapreviro vartojimas nerekomenduojamas tuo pačiu metu (žr. „Atsargumo priemonės“).

Lopinaviras / ritonaviras *. Telapreviro ekspozicijos sumažinimas - AUC - 0,46 (0,41–0,52), С_maks - 0,47 (0,41–0,52), С_min - 0,48 (0,4–0,56); lopinaviro ekspozicija - nepakitusi - AUC - 1,06 (0,96–1,17), С_maks - 0,96 (0,87–1,05), C_min - 1,14 (0,96–1,36) (sąveikos mechanizmas nežinomas). Sveikiems savanoriams atlikto vaistų sąveikos tyrimo metu telapreviro vartojimas kartu su lopinaviru / ritonaviru buvo susijęs su 54% sumažėjusia sistemine telapreviro ekspozicija pusiausvyros būsenoje, o sisteminis lopinaviro poveikis pusiausvyros būsenoje nepasikeitė. Jis nerekomenduoja kartu skirti lopinaviro / ritonaviro ir telapreviro (žr. „Atsargumo priemonės“).

ŽIV gydymas: atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai

Efavirenzas *. Telapreviro ekspozicijos sumažinimas (1125 mg kas 8 valandas) - AUC - 0,82 (0,73–0,92), C_maks - 0,86 (0,76–0,97), С_min - 0,75 (0,66–0,86); efavirenzo ekspozicijos sumažėjimas (+ telapreviro 1125 mg kas 8 valandas) - AUC - 0,82 (0,74–0,9), C_maks - 0,76 (0,68–0,85), С_min - 0,9 (0,81–1,01) (efavirenzo CYP3A izofermento indukcija). Sveikiems savanoriams atlikus vaistų sąveikos tyrimą, telapreviro (1125 mg kas 8 valandas) vartojimas kartu su efavirenzu kartu su efavirenzo sistemine ekspozicija sumažėjo 18%, o sisteminė telapreviro ekspozicija pusiausvyros būsenoje sumažėjo 18%, palyginti su telapreviro vartojimu 750 kartų. mg per 8 valandas

Etravirinas. Telapreviro ekspozicijos sumažinimas (750 mg kas 8 valandas) - AUC - 0,84 (0,71–0,98), C_maks - 0,9 (0,79–1,02), C_min - 0,75 (0,61–0,92); etravirino ekspozicija (+ 750 mg kas 8 valandas) - be pokyčių - AUC - 0,94 (0,85–1,04), C_maks - 0,93 (0,84–1,03), C_min - 0,97 (0,86–1,1). Tyrimų su vaistų sąveika sveikiems savanoriams metu nustatyta, kad C_ss Plazmos telapreviras sumažėja 16%, o tai nelaikoma kliniškai reikšminga. Šio vaisto sąveikos kliniškai reikšmingo poveikio plazmos etravirino koncentracijai nenustatyta. Vartojant etraviriną ​​ir telaprevirą, dozės keisti nereikia.

Rilpivirinas. Telapreviro ekspozicijos sumažinimas (750 mg kas 8 valandas) - AUC - 0,95 (0,76–1,18), C_maks - 0,97 (0,79–1,21), C_min - 0,89 (0,67–1,18); rilpivirino ekspozicijos padidėjimas (+ 750 mg kas 8 valandas) - AUC - 1,78 (1,44–2,2), С_maks - 1,49 (1,2–1,84), С_min - 1,93 (1,55–2,41). Tiriant sąveiką su vaistais sveikiems savanoriams, vartojant telapreviro ir rilpivirino C_ss telapreviras sumažėjo 5%, C_ss Rilpivirinas plazmoje padidėjo 1,78 karto. Šie skirtumai nelaikomi kliniškai reikšmingais. Vartojant rilpiviriną ​​ir telaprevirą, dozės keisti nereikia.

Tenofoviro dizoproksilio fumaratas. Telapreviro poveikis - be pokyčių - AUC-1 (0,94–1,07), С_maks - 1,01 (0,96–1,05), С_min - 1,03 (0,93–1,14); padidėjęs tenofoviro dizoproksilio fumarato poveikis - AUC - 1,3 (1,22–1,39), C_maks - 1,3 (1,16–1,45), С_min - 1,41 (1,29–1,54) (poveikis P-gp transportavimui žarnyne). Sveikiems savanoriams atlikus vaistų sąveikos tyrimą, telapreviro vartojimas kartu su tenofoviro dizoproksilio fumaratu buvo susijęs su sisteminio tenofoviro dizoproksilio fumarato poveikio padidėjimu maždaug 30%. Rekomenduojama atidžiai stebėti paciento klinikinę būklę ir laboratorinius parametrus.

Abakaviras, zidovudinas. Sąveika netirta. Negalima įvertinti telapreviro poveikio UDP-GT. Telapreviras gali paveikti abakaviro ir zidovudino koncentraciją kraujyje.

Integrazės molekulinės grandinės perkėlimo inhibitorius

Raltegraviras. Telapreviro poveikis - be pokyčių - AUC - 1,07 (1–1,15), С_maks - 1,07 (0,98–1,16), С_min - 1,14 (1,04–1,26); raltegraviro ekspozicijos padidėjimas - AUC - 1,31 (1,03–1,67), С_maks - 1,26 (0,97–1,62), C_min - 1,78 (1,26–2,53). Vartojant raltegravirą ir telaprevirą, dozės keisti nereikia.

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai

Atorvastatinas *. Padidėjusi atorvastatino ekspozicija - AUC - 7,88 (6,82–9,07), C_maks - 10,3 (8,74–12,85) (CYP3A4 izofermento slopinimas). Kartu vartojant telapreviro, sisteminis atorvastatino poveikis padidėja 8 kartus. Atorvastatino ir telapreviro vartojimas vienu metu yra kontraindikuotinas.

Fluvastatinas, Pravastatinas, Rosuvastatinas. Padidėjęs statino poveikis. Vienalaikis vartojimas rekomenduojamas atsargiai. Kartu vartojant reikia stebėti paciento klinikinę būklę. Taip pat žr. „Kontraindikacijos“ HMG-CoA reduktazės inhibitorių, kurie yra kontraindikuotini kartu su telapreviru, sąrašą.

Etinilestradiolis *, noretindronas. Etinilestradiolio poveikio sumažėjimas - AUC - 0,72 (0,69–0,75), С_maks - 0,74 (0,68–0,8), С_min - 0,67 (0,63–0,71); ekspozicija noretindronui - pokyčių nėra - AUC - 0,89 (0,86-0,93), С_maks - 0,85 (0,81–0,89), С_min - 0,94 (0,87–1) (sąveikos mechanizmas nežinomas). Kartu vartojant telapreviro, sisteminė etinilestradiolio ekspozicija sumažėja 28%. Naudojant estrogenų pagrindu naudojamus kontraceptikus gydymo telapreviru metu, reikia pasirinkti alternatyvius ne hormoninius kontracepcijos metodus. Jei pacientas gauna hormonų pakaitinę gydymą estrogenu, reikia stebėti klinikinius estrogenų trūkumo požymius.

Ciklosporinas *, sirolimuzas, takrolimuzas *. Padidėjusi ciklosporino - AUC - 4,64 (3,9–5,51) ekspozicija, C_maks - 1,32 (1,08–1,6); padidėjęs sirolimuzo poveikis; takrolimuzo ekspozicijos padidėjimas - AUC - 70,3 (52,9–93,4), С_maks - 9,35 (6,73–13) (CYP3A izofermento slopinimas, transporto baltymų slopinimas. Kartu vartojant telapreviro, ciklosporino, sirolimuzo ir takrolimuzo koncentracija plazmoje gali žymiai didėti. Šiuo atveju žymiai sumažinti imunosupresorių dozę ir padidinti dozavimo intervalą Rekomenduojama kontroliuoti imunosupresantų koncentraciją kraujyje, inkstų funkciją ir imunosupresantų šalutinį poveikį, todėl takrolimuzas gali padidinti QT intervalą. organizacija (žr. „Atsargumo priemonės“).

Salmeterolis. Padidėjusi salmeterolio koncentracija (CYP3A izofermento slopinimas). Kartu vartojant telapreviro, salmeterolio koncentracija gali padidėti. Nerekomenduojama vienu metu priimti telapreviro ir salmeterolio. Šis derinys gali padidinti salmeterolio nepageidaujamo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai riziką, įskaitant QT intervalo pailgėjimą, palpitaciją ir sinusinį tachikardiją.

Hipoglikeminiai vaistai, skirti vartoti per burną

Repaglinidas. Padidinkite repaglinido poveikį. Rekomenduojama vienu metu priimti šiuos vaistus atsargiai. Kartu vartojant reikia stebėti paciento klinikinę būklę.

Metadonas. R-metadono ekspozicijos sumažinimas - AUC - 0,71 (0,66–0,76), С_maks - 0,71 (0,66–0,76), С_min - 0,69 (0,64–0,75) (jokio poveikio nesurišto R-metadono koncentracijai. Metadono perkėlimas iš asociacijos su plazmos baltymais). Kartu su telapreviro vartojimu metadono koncentracija sumažėja 29%. Pradžioje kartu su telapreviro doze metadono koreguoti nereikia. Nepaisant to, nuo to laiko rekomenduojama stebėti pacientų klinikinę būklę palaikomojo gydymo metu kai kuriems pacientams gali tekti koreguoti metadoną. Apibūdinami QT intervalo pailgėjimo atvejai ir „pirouette“ tipo skilvelių tachikardijos atsiradimas, vartojant jį su metadonu.

Buprenorfinas. Buprenorfino ekspozicija - nepakitusi - AUC - 0,96 (0,84–1,1), С_maks - 0,8 (0,69–0,93), С_min - 0,94 (0,87–1,3). Vartojant buprenofino ir telapreviro, dozės koreguoti nereikia.

Sildenafilis, tadalafilis, vardenafilis. PDE-5 inhibitoriaus koncentracijos didinimas (CYP3A izofermento slopinimas). Nerekomenduojama sildenafilio ir vardenafilio vartoti kartu su telapreviro. Erekcijos disfunkcijos gydymui galima atsargiai vartoti tadalafilį ne daugiau kaip 10 mg dozėje (ne daugiau kaip 1 kartą per 72 valandas). Tuo pat metu reikia atidžiai kontroliuoti PDE-5 inhibitorių poveikį. Gydant plaučių hipertenziją, kartu vartojamas sildenafilis ar tadalafilis ir telapreviras yra kontraindikuotini.

Protonų siurblio inhibitoriai

Esomeprazolas. Telapreviro poveikis - be pokyčių - AUC - 0,98 (0,91–1,05), C_maks - 0,95 (0,86–1,06). Kadangi esomeprazolis neturi plazmos plazmos telapreviro, protonų siurblio inhibitoriai gali būti vartojami be dozės koregavimo.

Perdozavimas

Simptomai: vartojant 1875 mg telaprevirą kas 8 valandas 4 dienas, buvo pastebėtos šios nepageidaujamos reakcijos: pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, apetito praradimas, skonio iškrypimas ir vėmimas.

Gydymas: nėra specifinio priešnuodžio telapreviro. Perdozavimo gydymas apima bendras palaikomas priemones, įskaitant paciento gyvybinių požymių ir klinikinės būklės stebėjimas. Jei reikia, nesiurbta veiklioji medžiaga pašalinama skatinant vėmimą arba skrandį. Aktyvios anglies priėmimas taip pat yra veiksmingas.

Nežinoma, ar telaprevirą pašalina peritoninė dializė arba hemodializė.

Vartojimo būdas

Cheminės medžiagos atsargumo priemonės telapreviras

Bendra. Telaprevirą reikia vartoti tik kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu, kitaip gydymas bus neveiksmingas. Nuo to laiko telapreviro dozė negali būti sumažinta Tai gali sukelti gydymo nesėkmę.

Telaprevirą negalima vartoti monoterapijai, bet kartu su alfa peginterferonu arba tik su ribavirinu.

Prieš pradedant gydymą telapreviru, turėtumėte ištirti peginterferono alfa ir ribavirino vartojimo instrukcijas. Nėra klinikinių duomenų apie telapreviro vartojimą pacientams, kuriems gydymo poveikis nebuvo, įskaitant HCV proteazės inhibitorių NS3 / 4A, arba pakartotinai. Jei reikia nutraukti telapreviro vartojimą dėl sunkių nepageidaujamų nepageidaujamų reakcijų į vaistą ar nepakankamo virusologinio atsako, gydymą telapreviru negalima atnaujinti.

Išbėrimas Gydymas telapreviro, alfa ir ribavirino deriniu parodė sunkias odos reakcijų formas (įskaitant toksinę epidermio nekrolizę), galinčią pakenkti paciento gyvybei arba sukelti mirtį. Mirtini rezultatai buvo pastebėti pacientams, sergantiems progresuojančiu bėrimu, kartu su sisteminiais pasireiškimais, toliau gydant telaprevirą, kai buvo nustatytas sunkus bėrimas.

Per placebo kontroliuojamus 2 ir 3 fazės klinikinius tyrimus 0,4% pacientų buvo stebėti vaistinio preparato bėrimai su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS sindromas). Stevenso ir Džonsono sindromo atvejai buvo pastebėti mažiau nei 0,1% pacientų. Visais atvejais bėrimas buvo nutrauktas nutraukus gydymą. Pacientas turi būti informuotas apie sunkių bėrimų atsiradimo tikimybę ir poreikį pasikonsultuoti su gydytoju, jei atsiranda naujų pažeidimų arba padidėja jau esančių bėrimų sunkumas.

Rekomendacijos bėrimo sunkumo ir korekcijos įvertinimui

Lengvas bėrimas Lokalizuotas bėrimas ir (arba) lokalizuotas bėrimas su pažeidimu ribotoje kūno paviršiaus dalyje (gali atsirasti keliose izoliuotose kūno vietose). Bėrimo progresavimą reikia stebėti, kol simptomai visiškai išsiskirs.

Išbėrimas vidutinio sunkumo. Difuzinis bėrimas, apimantis ≤ 50% kūno paviršiaus. Bėrimo ar sisteminių simptomų progresavimą reikia stebėti, kol išnyks bėrimas. Apsvarstykite galimybę gauti dermatologo patarimą. Jei bėrimas progresuoja, apsvarstykite galimybę nutraukti telapreviro vartojimą. Jei vidutiniškai sunkus išbėrimas toliau vystosi ir neveikia per 7 dienas po telapreviro vartojimo nutraukimo, nutraukite ribavirino vartojimą. Gali tekti anksčiau nutraukti ribavirino vartojimą, jei bėrimas išnyksta nutraukus telapreviro vartojimą. Galite toliau vartoti peginterferoną alfa, išskyrus atvejus, kai dėl medicininių priežasčių turite nutraukti alfa peginterferono vartojimą. Esant vidutinio sunkumo ar sunkiam bėrimui (kurio pažeidimas yra> 50% kūno ploto), reikia nutraukti telapreviro vartojimą.

Sunkus bėrimas. Išbėrimas paveikia> 50% kūno paviršiaus arba yra susijęs su reikšmingais sisteminiais simptomais, pūslėmis, pūslėmis, opa ant gleivinės, pažeidimas tiksliniams organams, epidermio atsiskyrimas. Turėtumėte nedelsiant nutraukti telapreviro vartojimą, pasikonsultuoti su dermatologu, stebėti paciento būklę, kol bėrimas išnyks. Gydymą ribavirinu ir alfa peginterferonu galima tęsti. Jei per 7 dienas nuo telapreviro vartojimo nutraukimo paciento būklė nepagerėja, rekomenduojama tuo pačiu metu arba nuosekliai nutraukti ribavirino ir (arba) alfa peginterferono vartojimą. Dėl medicininių priežasčių gali prireikti nutraukti arba nutraukti ribaviriną ​​ir (arba) alfa peginterferoną anksčiau.

Diagnozė arba įtarimas dėl generalizuoto bliuzo bėrimo, DRESS sindromo, Stevenso-Johnsono sindromo / toksinio epidermio nekrolizės, ūminių generalizuotų eksantominių pustulių, polimorfinės eksudacinės eritemos. Stevenso ir Džonsono sindromo simptomai: dažnas, sunkus odos lupimasis, kurį gali lydėti karščiavimas, į gripą panašūs simptomai, pūslės burnoje, akių srityje ir (arba) genitalijose. Jūs turite nedelsiant nutraukti telapreviro, alfa peginterferono ir ribavirino vartojimą ir pasikonsultuoti su dermatologu. Taip pat būtina apsvarstyti galimybę atšaukti kitus priimtinus vaistus, kurių šalutinis poveikis yra sunkus odos bėrimas.

Jūs negalite vėl pradėti gydymo telapreviru po jo atšaukimo.

Anemija Telapreviro vartojimas kartu su alfa ir ribavirino peginterferonu padidina anemijos dažnumą, įskaitant t sunkus. Prieš pradedant gydymą ir jo metu rekomenduojama stebėti Hb koncentraciją.

Jei anemija išsiskiria ribavirinu, taip pat reikia nutraukti gydymą telapreviru. Nutraukus gydymą anemija, telapreviro vartojimas pacientams gali pratęsti gydymą ribavirinu ir alfa peginterferonu per nustatytą laikotarpį.

Ribavirino gydymą galima atnaujinti pagal ribavirino vartojimo rekomendacijas. Jūs negalite sumažinti telapreviro dozės ir tęsti gydymą telapreviru, jei jis atšaukiamas.

Anemija Pranešta apie anemijos atsiradimą vartojant alfa peginterferoną ir ribaviriną. Telapreviro pridėjimas alfa ir ribavirino peginterferonui yra susijęs su papildomu Hb koncentracijos sumažėjimu. Hb koncentracijos sumažėjimas pasireiškė per pirmąsias 4 gydymo savaites ir pasiekė mažiausią vertę gydymo telapreviru pabaigoje. Nutraukus telaprevirą, Hb kiekis palaipsniui sugrįžo į peginterferono alfa ir ribavirino kiekį. Hb reikšmės ≤10 g / dl buvo stebėtos 36% pacientų, vartojusių kombinuotą gydymą telapreviro, palyginti su 17% pacientų, vartojusių tik peginterferoną alfa ir ribaviriną. Klinikinių tyrimų metu Hb ≤ 10 g / dL sumažėjimas buvo pastebėtas anksčiau pacientams, gydomiems telapreviro deriniu, lyginant su tais, kurie vartojo peginterferoną alfa ir ribaviriną: 56 dienos (8–365 dienos), palyginti su 63 dienomis (diapazonas 13 –341 dienos). Hb 3 reikšmės;

- absoliutus neutrofilų skaičius> 1500 / mm 3;

- tinkamai kontroliuojama skydliaukės funkcija (TSH);

- apskaičiuotas Cl kreatininas ≥50 ml / min;

- kalio koncentracija ≥ 3,5 mmol / l;

- albuminas> 3,3 g / dl.

Bendrieji kraujo tyrimai (įskaitant leukocitų analizę) yra rekomenduojami 2, 4, 8 ir 12 savaičių, o vėliau dėl klinikinių priežasčių.

Biocheminę kraujo analizę (elektrolitų koncentraciją, kreatinino, šlapimo rūgšties, kepenų fermentų, bilirubino, TSH) rekomenduojama atlikti tuo pačiu dažnumu, kaip ir bendrieji kraujo tyrimai, arba pagal klinikines indikacijas.

Netinkamas atsakas į gydymą. Pacientams, kurių atsakas į antivirusinį gydymą nepatenkinamas, gydymą reikia nutraukti.

Telapreviro vartojimas kartu su peginterferonu alfa-2b. Visi 3 fazės klinikiniai tyrimai buvo atlikti naudojant alfa-2a peginterferoną kartu su telapreviro ir ribavirinu. Duomenų apie telapreviro vartojimą kartu su peginterferonu alfa-2b pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi, nėra, o duomenys apie vartojimą pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi, yra riboti. Atviro tyrimo metu pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydyti peginterferonu alfa-2a / ribavirinu (n = 80) arba peginterferonu alfa-2b / ribavirinu (n = 81), parodė panašų stabilaus virusologinio atsako dažnumą. Tačiau pacientams, gydomiems peginterferonu alfa-2b, dažniau buvo pastebėtas virusų kiekio padidėjimas, ir jie mažiau atitiko kriterijus, skirtus sumažinti bendrą gydymo trukmę.

Telapreviro vartojimas gydant kitus HCV genotipus. Klinikinių duomenų apie pacientų, sergančių kitais HCV genotipais, gydymą yra nepakankamai. Atsižvelgiant į tai, telapreviro vartojimas pacientams, sergantiems kitais HCV genotipais, be pirmojo, nėra rekomenduojamas.

Vartojimas pacientams, kuriems yra pažengusi kepenų liga. Hipoalbuminemija ir trombocitų skaičiaus sumažėjimas buvo pastebimi kaip sunkių kepenų ligų komplikacijų, taip pat interferono terapijos (įskaitant kepenų nepakankamumą, sunkias bakterines infekcijas) pirmtakai. Be to, pacientams, sergantiems šiomis savybėmis, kurie telaprevirą vartojo kartu su peginterferonu ir ribavirinu, buvo didelė anemija. Telapreviru kartu su peginterferonu plius ribavirinu nerekomenduojama vartoti pacientams su rodikliais 3 trombocitų ir / ar albumino 10 taškus Child-Pugh), arba dekompensuota kepenų cirozė (ascitas, kraujavimas dėl vartų venos hipertenzijos, encefalopatija arba gelta ne dėl Gilbertas sindromas) netirta Todėl šiems pacientams telapreviro vartoti nerekomenduojama.

Telapreviro vartojimas taip pat netirtas pacientams, kurių kepenų funkcija yra vidutinio sunkumo (B laipsnis, 7–9 balai Child-Pugh skalėje). Rekomenduojama telapreviro dozė šiai pacientų grupei nenustatyta. Todėl telapreviro paskyrimas šiai pacientų grupei nerekomenduojamas.

Žr. Peginterferono alfa ir ribavirino aprašymus, kurie turėtų būti vartojami kartu su telapreviru.

Transplantacija. Buvo atlikti telapreviro derinio su alfa peginterferonu ir ribavirinu tyrimai pacientams, sergantiems HCV 1 genotipu, kuriems buvo atlikta kepenų transplantacija, be cirozės, su stabiliu kepenų persodinimu, vartojant takrolimuzą arba ciklosporiną. taip pat tie, kurie jau jį gavo, donorų kepenų transplantacija, nuolat vartojant takrolimuzą arba A ciklosporino imunosupresantus, buvo panašus į pacientų saugumo profilį. transplantacijos.

Nėra klinikinių duomenų apie pacientų, sergančių telapreviro deriniu su peginterferonu alfa ir ribavirinu, gydymą prieš transplantaciją arba peritransplantacijos laikotarpį.

Bendra infekcija su HCV / ŽIV (žmogaus imunodeficito virusu). Telapreviro vartojimas kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu pacientams, sergantiems HCV / ŽIV infekcija, buvo vertinamas ŽIV infekuotų pacientų tyrime, o viena pacientų grupė anksčiau nebuvo gydyta antiretrovirusiniu gydymu, kita grupė ją gavo. Telapreviro saugumas gydant pacientus, kuriems anksčiau nebuvo skiriamas antiretrovirusinis gydymas, buvo lyginamas su telapreviro saugumo profiliu gydant monoinfektais pacientus (tik HCV). Išimtis buvo pacientams, kurie tuo pat metu vartojo antiretrovirusinį gydymą atazanaviru / ritonaviru, kurie 2-ąją gydymo savaitę padidino bilirubino koncentraciją. Bilirubino koncentracija vėl pagerėjo iki 12-osios gydymo savaitės.

Kartu su HCV / HBV infekcija (hepatito B virusas). Nėra duomenų apie telapreviro vartojimą pacientams, sergantiems HCV / HBV infekcija.

Naudoti vaikams. Telaprevir nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes jo saugumas ir veiksmingumas šioje populiacijoje nenustatytas.

Skydliaukės liga. Kombinuoto gydymo metu, įskaitant telaprevirą, gali padidėti TSH koncentracija kraujyje, o tai gali reikšti anksčiau buvusio ar atidėto hipotirozės pablogėjimą ar pasikartojimą arba hipotirozės atsiradimą de novo. Prieš gydymą ir gydymo metu kartu su telapreviro deriniu reikia stebėti TSH koncentraciją kraujyje. Gydymas atliekamas atsižvelgiant į klinikinį tikslingumą, t. Y. gali reikėti koreguoti skydliaukės hormonų terapiją pacientams, kuriems yra buvęs hipotirozė.

Svarbi informacija apie kai kurias pagalbines medžiagas, įtrauktas į telapreviro tabletes. Šioje tabletėje vienoje tabletėje yra 2,3 mg natrio, į kurį reikia atsižvelgti gydant pacientus, kuriems yra kontroliuojamas natrio kiekis.

Poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemones, mechanizmus. Telapreviras neturi arba turi mažai įtakos gebėjimui vairuoti ir dirbti su mechanizmais. Atlikti atitinkami tyrimai. Kai kuriems pacientams, vartojantiems telaprevirą, pasireiškė alpimas ir retinopatija, į kuriuos reikia atsižvelgti vertinant paciento gebėjimą vairuoti ar dirbti su mechanizmais.