Pirminė tulžies cirozė

OMSK VALSTYBĖS MEDICINOS AKADEMIJA

PIRMININKAS: Ligoninės terapija su endokrinologijos kursu

Vadovas Padalinys: MD, profesorius Sovalkin V.I.

Dėstytojas: PhD, asilas. Smirnova L.M.

Paciento diagnozės ir gydymo pagrindimas:

Gončarovas Sergejus Vladimirovičius, 49 metai (1964 11 23).

Pirminė liga: Pirminė tulžies cirozė, sukurtos klinikinės eigos etapas.

Pagrindinės diagnostikos komplikacijos:. Metabolinė kardiomiopatija. CHF 1. FC 1

Kartu patologija: Lėtinis cholecistitas, paūmėjimas. Lėtinis pankreatitas. Cistos kūno kasa. Lėtinis gastritas, pasunkėjimas. Lėtinis duodenitas, paūmėjimas. Dvitaškis: dvitaškis dvitaškis. Lėtiniai hemorojus. Viršutinės dešiniojo plaučių uždegimo fibrozė. DN 0-1.

604 grupė, Bendrosios medicinos fakultetas.

Diferencinė diagnozė ir diagnozės pagrindimas

Klinikiniame ligos paveiksle šiame paciente galima išskirti šiuos sindromus:

- Cholestazės sindromas: Vidutinio intensyvumo odos niežulys, apsunkintas vakare; B / x kraujo tyrimas nuo 2014 02 02 - Alat 96 vienetai / l., ALP 547 vienetai / l.

- Pilvo skausmo sindromas: skausmo skausmas pilvo srityje, daugiausia dešiniajame šlaunies regione.

Pagrindinis sindromas.

Švinas šioje konkrečioje byloje yra cholestazės sindromas Šis sindromas pasireiškia su obstrukcija dėl epilapinių tulžies latakų, pirminio sklerozinio cholangito, lėtinio virusinio hepatito, autoimuninio hepatito ir pirminės tulžies cirozės. Šiuo atžvilgiu paciento liga Goncharova S.V. turėtų diferencijuoti:

Pirminis sklerozuojantis cholangitas ir obstrukcija extrahepatinių tulžies latakų. Atliekant endoskopinę cholangiografiją 2005 m. nebuvo gauti duomenys diagnozei patvirtinti.

Lėtinis virusinis hepatitas. Turi būti patvirtinta laboratorija. HbsAg ir aHCV kraujo tyrimai 2014 14 02: aHCV-neigiami. HbsAg - neigiamas.

Autoimuninis hepatitas. Diagnozė patvirtinta laboratorija. 2008 m. Atlikto autoimuninio hepatito žymenų tyrimo rezultatai yra neigiami.

Pirminė tulžies cirozė.

Jie sako, kad pirmenybinė tulžies cirozė yra laboratorinių ir instrumentinių tyrimų duomenys: - B / x kraujo tyrimas nuo 2014 02 02 - Apie. cholesterolis - 7,06 mmol / l., AlAT 96 e / l., ALP 547 vienetai / l, GGT 263 vienetai / l. - 2008 m teigiamas rezultatas buvo gautas bandant M2 antigeną

Po diferencinės prižiūrimos paciento ligos diagnozės Goncharova S.V. nustatyti tokią klinikinę diagnozę:

Pirminė liga: Pirminė tulžies cirozė, sukurtos klinikinės eigos etapas.

Pagrindinės diagnostikos komplikacijos:. Metabolinė kardiomiopatija. CHF 1. FC 1

Kartu patologija: Lėtinis cholecistitas, paūmėjimas. Lėtinis pankreatitas. Cistos kūno kasa. Lėtinis gastritas, pasunkėjimas. Lėtinis duodenitas, paūmėjimas. Dvitaškis: dvitaškis dvitaškis. Lėtiniai hemorojus. Viršutinės dešiniojo plaučių uždegimo fibrozė. DN 0-1.

Diagnostikos pagrindimas

Diagnostika „Pirminė tulžies cirozė»Patvirtinkite:

-skundai: skausmingas skausmas dešinėje hipochondrijoje su apšvitinimu apatinėje nugaros dalyje, pasunkėjęs po valgymo, odos niežulys, vidutinio intensyvumo, apsunkintas vakare, bendras silpnumas, nuovargis

-laboratorinių ir instrumentinių tyrimų metodų duomenys: -B / x kraujo tyrimas nuo 2014 02 02 - Apie. cholesterolis - 7,06 mmol / l., AlAT 96 e / l., ALP 547 vienetai / l, GGT 263 vienetai / l. - 2008 m teigiamas rezultatas buvo gautas bandant M2 antigeną

Mes gydome kepenis

Gydymas, simptomai, vaistai

Pirminė tulžies cirozė

,,,., (120),, (37.2 0),.. 10 2., 2-3.

2015 m (120).. (,) (). (10 2).,,.. - 2,5, 42, 63,; -,; Iii..

.. -.. 18.... 15 : - Ի., 8-, 30, 1, 28. 8 (, 2, 4).... 20 5, 2. 50.

..., 160, 60. = 23/2 ()... 36.2.... 4 ().., -.

2. -, 14 * 8,2 * 7, 12,0; 6,62,

3. - (14 * 8.2 * 7) (13.4-7.02).

5. -: (70.4 /), (89.1 /), (262 /).

6. () -,,, (462 /) (5.63 /),, (262 /).

Rp: Caps. Omeprosoli 0,02

Rp: Caps. Veroshperoni 0.1

Rp: Caps. Urodesi 0,25

Rp: Dr. Pankriatini 25 ED

Rp: Sol. Sterofundini 500ml

Rp.: Skirtukas. Anaprilini 0.04

Rp: Sol. Furosimidi 100 ml

IU 22 X matrica..1403

: 14,0 (N15) 12,0 (N 12,5) 8,2 (N 10) 6,62 (N 5 - 6)

: 2,35 (N 3,0), 1,6 (N 2,0), 1,8 (N 3,5)

, 13,4 * 7,02 (N 12,0 * 5,5)

. 28.23 / (28.00 - 44.00)

76,60 / (65.00 - 85.00)

.. 32.40 [>] / (1.70 - 20.00)

SLA / LP IgG 4.60 / (0.00 - 20.00);

-2 87,80 [>] / (0,00 - 10,00);

LKM-1 IgG 5.70 / (0.00 - 20.00);

. / 3/3 - (4),, 0.3. 12..

.. 36.7.. 100,,,,,.. 2-3... 130/80..., 17 /., 72./.....

.. 36.6.. 130/80..., 18 /., 79./..... 109.

87,7 / (0,0-31,0), 63,8 / (0,0-34,0), 255 / (5-39), 462 / (30-120). / 32,4 (1,7-20,0) / 13,7 (0,0-4,6), 6,91 / (0,0-5,3)

2. Kepurės. Omeprosoli 0,02

Kepurės. Veroshperoni 0.1 2 3 /.

4. Kepurės. Ursodesi 0,25 1 3 /.

5. Dr. Pankriatini 25 ED 2 3 /.

6. Sol. Sterofundini 500ml 1 /.

7. - Tabl. Anaprilini 0.04 2

8. Sol. Furosimidi 100ml 1 /

.. 36.7.. 135/80..., 18 /., 74./..... 92

:.. Iii. : -2 87,8 / (0,0-10,00).

2015.09.01 11.09.2015 (-) -. : (, III.,), I. ) -,: (,,, (2015.,.,. () (.).,.... - 2.5, 42, 63,; -,: III.,.,.)). : (), - (), (), (), - (), (), ()....

4.: (0,4 1 + 1 + 0) (. 2 3) 2, 2.

6. 1 3 7 - 0,5 2 2 / 0,5 1 2 /,: 1 2 15 2 2/2.

8. - (.) 0,01 2 (55) (100/60).

9.: () 300 / + 40-80 /. - 100-150 /, 40-80 2-3.

10. (-) 1., 200, 3,, 10.

Skaityti daugiau

Įrašų navigacija

Pridėti komentarą Atšaukti atsakymą

Raskite mus

Adresas
123 Main Street
Niujorkas, NY 10001

Laikrodžiai
Pirmadienis - penktadienis: 9: 00–17: 00
Šeštadienis ir sekmadienis: 11: 00-15: 00

Apie svetainę

Gali būti puiki vieta pristatyti save, savo svetainę ar išreikšti tam tikrą padėką.

Pirminė tulžies cirozė

Apie straipsnį

Dėl citavimo: Kaplan MM, Gershvin M.E. Pirminė tulžies cirozė // krūties vėžys. 2007. №23. P. 1747

Pirminė tulžies cirozė (PBC) yra lėtai progresuojanti autoimuninė kepenų liga, kuri dažniausiai atsiranda moterims. Dažniausiai tulžies cirozė vystosi nuo 40 iki 50 metų amžiaus ir labai retai jaunesniems nei 25 metų žmonėms. Histologinis tyrimas rodo uždegiminius pakitimų pokyčius ir intrahepatinių tulžies latakų autoimuninį sunaikinimą. Dėl to sumažėja tulžies tekėjimas ir toksinės medžiagos vėluoja kepenyse, todėl sumažėja kepenų funkcija, fibrozė, cirozė ir kepenų nepakankamumas.

Pirminė tulžies cirozė (PBC) yra lėtai progresuojanti autoimuninė kepenų liga, kuri dažniausiai atsiranda moterims. Dažniausiai tulžies cirozė vystosi nuo 40 iki 50 metų amžiaus ir labai retai jaunesniems nei 25 metų žmonėms. Histologinis tyrimas rodo uždegiminius pakitimų pokyčius ir intrahepatinių tulžies latakų autoimuninį sunaikinimą. Dėl to sumažėja tulžies tekėjimas ir toksinės medžiagos vėluoja kepenyse, todėl sumažėja kepenų funkcija, fibrozė, cirozė ir kepenų nepakankamumas.
Pirminės tulžies cirozės atveju atsiranda anti-mitochondrijų antikūnų (90–95% pacientų), dažnai ilgai prieš pirmuosius klinikinius ligos požymius. Nepaaiškinamas pirminės tulžies cirozės požymis, kaip ir daugelis kitų autoimuninių ligų, yra tai, kad nepaisant mitochondrijų buvimo visose kūno ląstelėse, patologinis procesas apsiriboja kepenimis. Mitochondrijų antigenai, antikūnai, kuriuos gamina pirminė tulžies cirozė, yra gerai žinomi [1].
Klinikinis vaizdas
Pirminė tulžies cirozė šiuo metu diagnozuojama daug anksčiau nei ankstesniais metais (diagnozės metu 50–60% pacientų neturi klinikinių požymių) [3,4]. Silpnumas ir niežulys yra dažniausiai pasitaikantys ankstyvieji skundai [5], kurie yra atitinkamai 21% ir 19% pacientų [6,7]. Daugumai pacientų simptomai atsiranda per 2–4 metus nuo ligos pradžios, o maždaug trečdalis pacientų daugelį metų neturi klinikinių požymių [4,6]. Silpnumas pastebimas 78% pacientų ir yra svarbi negalios priežastis [8,9]. Silpnumo intensyvumas nepriklauso nuo kepenų pokyčių laipsnio ir šiuo metu nėra veiksmingų gydymo būdų. Niežulio atsiradimas (20–70% atvejų) [10] dažniausiai yra prieš gelta per kelis mėnesius ar metus. Niežulys gali būti lokalizuotas arba bendras. Paprastai jis ryškesnis naktį ir dažnai didėja, kai susiduria su vilna ir kitais audiniais, taip pat šiluma. Niežulio priežastys nežinomos, tačiau endogeniniai opioidai gali vaidinti svarbų vaidmenį jo vystyme. Sunkumas dešinėje hipochondrijoje yra maždaug 10% pacientų [11].
Be to, pacientams, sergantiems pirminio tulžies ciroze, dažnai pasireiškia hiperlipidemija, hipotirozė, osteopenija ir autoimuninės ligos, įskaitant Sjogreno sindromą ir sklerodermiją [12]. Portalinė hipertenzija paprastai atsiranda vėlyvosiose ligos stadijose, malabsorbcija, riebalų tirpių vitaminų ir steatorėjos nepakankamumas tik sunkiomis formomis. Retais atvejais pacientams pasireiškia ascitas, kepenų encefalopatija arba kraujavimas iš stemplės išsiplėtusios venų [13]. Kepenų vėžio dažnis padidėja pacientams, kuriems yra ilgalaikė pirminė tulžies cirozė [14]. Kitos ligos, susijusios su pirminiu tulžies ciroze, yra intersticinė pneumonija, celiakija, sarkoidozė, inkstų kanalėlių acidozė, hemolizinė anemija ir autoimuninė trombocitopenija.
Bendras pacientų, neturinčių simptomų, ištyrimas, kaip taisyklė, neatskleidžia savybių, tačiau, kai liga progresuoja, gali atsirasti odos pigmentacija, nevis ir įbrėžimai. Xantelazma pastebima 5–10% pacientų, o hepatomegalija - 70%. Ankstyvoji splenomegalia retai pastebima, tačiau gali pasireikšti ligos progresavimo metu. Gelta taip pat yra vėlyvas pasireiškimas. Pažangiais etapais gali atsirasti galūnių, ascito ir edemos laikinų ir proksimalinių raumenų atrofija.
Pirminės tulžies cirozės diagnozavimui šiuo metu yra trys kriterijai: antimitochondrijų antikūnų buvimas kraujo serume, kepenų fermentų (ypač šarminės fosfatazės) kiekio padidėjimas daugiau kaip 6 mėnesius ir būdingi histologiniai kepenų audinio pokyčiai. Dėl numatomos diagnozės būtini du iš trijų išvardytų pakeitimų, visų trijų. Kai kurie ekspertai mano, kad kepenų biopsija nėra būtina. Tuo pačiu metu šios biopsijos leidžia mums nustatyti proceso etapą, taip pat suteikti galimybę įvertinti gydymo veiksmingumą laikui bėgant. Anti-mitochondrijų antikūnai nėra 5–10% pacientų, tačiau kitaip jie neturi skirtumų nuo klasikinės ligos formos.
Morfologiniai pasireiškimai
Pirminė tulžies cirozė suskirstyta į keturis histologinius etapus. Pažymėtina, kad net pagal vieną biopsiją pacientas tuo pačiu metu gali turėti visų keturių etapų požymių. Tuo pačiu metu diagnozė nustatoma pačiais sunkiausiais dabartiniais etapais. Pirminė tulžies cirozė būdinga asimetriniam tulžies latakų naikinimui portalų triadų srityje (1 pav.). Pirmajame etape uždegimas apsiriboja portalo triado sritimi, antra, normalių tulžies latakų skaičius mažėja, o uždegiminis procesas išeina už portalų triadų į aplinkinę parenchiją. Trečiajame etape atsiranda pluoštinė septa, sujungianti portalų triadas ir ketvirtame etape tipišką histologinį cirozės su regeneravimo vietomis vaizdą.
Klinikinis kursas ir prognozė
Šiuo metu pacientai yra žymiai labiau tikėtini nei anksčiau, diagnozavimo metu nėra klinikinių požymių [15]. Dėl ankstesnio gydymo pradžios prognozė pagerėja. Tyrimai, atlikti prieš kelis dešimtmečius, kai nebuvo veiksmingo gydymo, buvo gauti išgyvenamumo duomenys, rodantys labai prastą prognozę. Dabar dauguma pacientų, kuriems yra pirminė tulžies cirozė, gydomi ursodioliu [16,17], taip pat naudojami kiti vaistai [18–20]. Ne mažiau kaip 25–30 proc. Pirminės tulžies cirozės sergančių pacientų turi didelį ursodiolio veiksmingumą [21], kuriam būdingas biocheminių parametrų normalizavimas ir kepenų morfologinio vaizdo pagerėjimas. Ne mažiau kaip 20% pacientų, vartojančių ursodiolį, per 4 metus, o kai kuriais net 10 ar daugiau metų - 22 metų. Neseniai atliktame tyrime, kuriame dalyvavo 262 pacientai, turintys pirminę tulžies cirozę, vidutiniškai 8 metus vartoję ursodiolį, ligonių, sergančių 1 ir 2 stadijomis, išgyvenamumas nesiskyrė nuo bendrosios populiacijos [23].
Tačiau ne visi ligoniai, kuriems yra pirminė tulžies cirozė, aptinkami ankstyvosiose ligos stadijose, todėl gydymo veiksmingumas sumažėja [24]. Pavyzdžiui, pirmiau minėtame tyrime, nepaisant gydymo ursodioliu [23], pacientai, sergantys 3 ir 4 ligos stadijomis, buvo žymiai padidėję (iki 2,2), palyginti su bendra gyventojų santykine mirties ar kepenų transplantacijos rizika. Tyrime, kuriame dalyvavo 770 pacientų iš Šiaurės Anglijos, kurie nuo 1987 iki 1994 m. Diagnozavo pirminę tulžies cirozę, vidutinė gyvenimo trukmė arba kepenų transplantacijos laikas buvo tik 9,3 metų [6], neviršijant skaičiaus, apskaičiuoto pacientams, kuriems gydymas nebuvo atliktas [25]. Diagnozės metu pacientų, kuriems diagnozuota klinikinė liga, ir jų nenustatyta, gyvenimo trukmė nesiskyrė (tai neatitinka kitų tyrimų, kuriuose pacientams, kuriems nebuvo simptomų, gyvenimo trukmė buvo gerokai ilgesnė) [3.28]. Veiksniai, dėl kurių sumažėjo išgyvenimas, buvo gelta, negrįžtamas tulžies latakų praradimas, cirozė ir kitų autoimuninių ligų buvimas. Dviejuose tyrimuose vidutinis laikotarpis nuo ligos progresavimo nuo 1-ojo ar 2-ojo etapo iki cirozės tarp pacientų, kurie nebuvo gydomi vaistais, buvo nuo keturių iki šešerių metų [22,29]. Pacientams, sergantiems ciroze, bilirubino koncentracija serume pasiekė 5 mg / dl (35,5 µmol / L) maždaug per 5 metus. Nei antimitochondrijų antikūnų buvimas, nei titras nebuvo susijęs su ligos progresavimu, pacientų išgyvenimu ir gydymo veiksmingumu [30].
Etiologija
Epidemiologiniai ir genetiniai veiksniai
Pirminė tulžies cirozė yra labiausiai paplitusi Šiaurės Europoje. Jo dažnis skirtinguose regionuose labai skiriasi - nuo 40 iki 400 milijonų [31–33]. Pirminė tulžies cirozė yra daug dažnesnė artimiausioje giminėje nei bendroje populiacijoje. Turimi duomenys rodo, kad 1–6% pacientų turi bent vieną šeimos narį, kenčiantį nuo šios ligos (dažniausiai toks ryšys yra motinos ir dukters-seserų porose) [34]. Monozigotiniuose dvyniuose pirminės tulžies cirozės atitiktis yra 63% [35]. Tuo pačiu metu, skirtingai nuo daugelio kitų autoimuninių ligų, pirminė tulžies cirozė nėra susijusi su bet kokio pagrindinio histokompatentingumo komplekso aleliais [36]. Be to, išskyrus padidėjusį vitamino D receptorių geno polimorfizmą, kiti genetiniai veiksniai, susiję su padidėjusiu pirminės tulžies cirozės dažniu, nebuvo aptikti [37,38]. Moterų ir vyrų santykis tarp pacientų yra 10: 1. Skirtingai nuo sklerodermijos, pirminė tulžies cirozė nėra susijusi su vaisiaus vystymosi sutrikimu [39], tačiau naujausi duomenys rodo, kad moterų paplitimas tarp ligonių atsirado dėl padidėjusio X chromosomos monosomijos limfoidinėse ląstelėse [40].
Aplinkos veiksniai
Molekulinė mimikrija, kaip mano dauguma mokslininkų, yra galimas autoimuninio proceso vystymo mechanizmas pacientams, kuriems yra pirminė tulžies cirozė [41]. Bakterijos, virusai ir cheminės medžiagos gali būti galimi priežastiniai veiksniai. Didžiausias susidomėjimas apsiriboja bakterijomis, ypač Escherichia coli, nes yra duomenų apie padidėjusį šlapimo takų infekcijų dažnumą pacientams, kuriems yra pirminė tulžies cirozė ir mitochondrijų autoantigenų pastovumas. Žmogaus piruvato dehidrogenazės komplekso antikūnai reaguoja su analoginiu E. coli fermentų kompleksu.
Ištyrėme gram-neigiamas bakterijas Novosphingobium aromaticivorans [42]. Ši bakterija atkreipė mūsų dėmesį į keletą priežasčių: ji yra plačiai paplitusi aplinkoje; turi keturias lipoilo molekules, kurios yra labai panašios į žmogaus lipoilintus autoantigenus; gali būti aptikta naudojant polimerazės grandininę reakciją maždaug 20% ​​žmonių; metabolizuoja estrogenus į aktyvų estradiolį. Pacientams, kuriems yra pirminė tulžies cirozė, N. aromaticivoransrans lipoilo molekulių antikūnų titrai yra maždaug 1000 kartų didesni nei E. coli lipoilo molekulių; Tokie antikūnai gali būti aptikti tiek pacientams, kuriems nėra simptomų, tiek pacientams, kurie yra ankstyvosios ligos stadijos. Taip pat daroma prielaida, kad kitų bakterijų, įskaitant laktobacilius ir chlamidijas, kurios turi tam tikrą struktūrinį panašumą su autoantigenais, vaidmuo, tačiau jų dažnis ir antikūnų titrai yra žymiai mažesni nei E. coli ir N. aromaticivorans. Taip pat buvo pranešta, kad pirminė tulžies cirozė sukelia retrovirusų šeimos virusą, panašų į pelių virusą, kuris sukelia krūties navikus [43], tačiau šie duomenys nebuvo patvirtinti [44].
Kita galima priežastis - cheminių medžiagų poveikis aplinkai. Pastaruoju metu buvo įrodyta, kad chemikalai, panašūs į piruvato dehidrogenazės kompleksą, jungia antikūnus, išskirtus iš pacientų, sergančių pirminiu tulžies ciroze, kraujo serumo, ir autoantikūnų afinitetas su šiomis medžiagomis dažnai yra didesnis nei mitochondrijų antigenų [45]. Daugelis šių medžiagų yra halogeninti angliavandeniai, plačiai paplitę gamtoje, taip pat yra pesticiduose ir plovikliuose. Viena iš šių medžiagų - bromheksanoato esteris, kai jis derinamas su galvijų kraujo albuminu, sukelia didelius antimitochondrijų antikūnų titrus, kurie turi kiekybinių ir kokybinių savybių, panašių į žmonių antimitochondrijų antikūnų savybes. Tuo pačiu metu, stebint 18 mėnesių, kepenų pažeidimas gyvūnams nesukėlė [46,47]. Šiuo metu nėra nustatyta, ar tokia cheminė imunizacija yra svarbi vystant pirminę tulžies cirozę.
Autoimuninis atsakas
Anti-mitochondrijų antikūnai
Antimitochondrijų antikūnų antigenai yra 2-okso rūgščių oksigenazės kompleksų šeimos nariai, įskaitant piruvato dehidrogenazės komplekso E2 vienetą, dehidrogenazės kompleksą 2-okso rūgštims su šakotąja grandine, dehidrogenazės kompleksą ketoglutaratui ir dihidrolipamido dihidrogenido monohidrodiamino dehidrogenazės kompleksą, skirtą Heartsididos dehidrogenazei; Tarp šių keturių autoantigenų yra reikšmingų panašumų, be to, jie visi dalyvauja oksidaciniame fosforilinimo procese ir yra lipoinės rūgšties. Daugeliu atvejų antikūnai reaguoja su E2 piruvato dehidrogenazės kompleksu (MPC-E2). Visi antigenai yra vidinėje mitochondrijų matricoje ir katalizuoja keto rūgščių oksidacinį dekarboksilinimą (2 pav.). E2 grupės fermentai turi bendrą struktūrą. Šių fermentų periferinė dalis yra atsakinga už E1 ir E3 komponentų tarpusavio prisijungimą, o C-galas, kuriame yra aktyvus centras, atlieka aciltransferazės aktyvumą.
Paprastai MPC-E2 yra didelė daugialypė struktūra, susidedanti iš maždaug 60 elementų, sujungtų tarpusavyje. Jo dydis viršija ribosomos dydį, todėl piruvato metabolizmui reikia lipoinės rūgšties. Pirminė tulžies cirozė yra vienintelė liga, kurioje aptinkamos T-ir B – ląstelės, kurios reaguoja su MAC-E2. Keliose oligopeptidų ir rekombinantinių baltymų tyrimų metu nustatyta, kad pagrindinis epitopas, su kuriuo jungiasi anti-mitochondrijų antikūnai, yra lipoilo grupių regione. Be to, naudojant rekombinantinius autoantigenus diagnostiniams tikslams, anti-mitochondrijų antikūnų aptikimas beveik vienareikšmiškai leidžia nustatyti pirminės tulžies cirozės diagnozę, arba bent jau rodo, kad asmuo turi žymiai didesnę pirminės tulžies cirozės riziką per ateinančius 5–10 metų [48 ]. Nors antimitochondrijų antikūnai yra pagrindinė autoantikūnų forma pirminėje tulžies cirozėje, beveik visi pacientai turi padidėjusį imunoglobulino M kiekį.
Nors tulžies takų sunaikinimo mechanizmas vis dar neaiškus, kepenų takų patologinių pokyčių specifika, limfocitų infiltracija portalo trakto regione ir II klasės histokompatibilumo didžiųjų kompleksinių antigenų buvimas tulžies tako epitelyje rodo, kad intensyvus autoimuninis procesas nukreipiamas į tulžies latakų epitelį.. Yra daug įrodymų, kad tulžies latakų sunaikinimą daugiausia vykdo autoreaktyvūs T-limfocitai [49-51].
Antimitochondrijų T-limfocitai
T-limfocitai, infiltruojantys į kepenis pirminės tulžies cirozės atveju, yra būdingi MPC-E2 [49.50]. Be to, autoreaktyvių CD4 + T-limfocitų pirmtakų dažnis kepenyse ir regioniniuose limfmazgiuose yra 100–150 kartų didesnis nei kraujyje [51]. CD8 + T - limfocitų, natūralių žudikų ląstelių ir B - limfocitų, kurie reaguoja su MPC - E2, kiekis kepenyse taip pat yra didesnis nei kraujo. Išsamus MPC-E2 molekulės tyrimas parodė, kad aminorūgštys nuo 163 iki 176 yra T-limfocitų epitopas. Ši vieta yra lipoilo elementų srityje ir toje pačioje vietoje, kur autoantikūnai yra prijungti prie MPC-E2 molekulės. Autoreaktyvūs T-limfocitai turi receptorius CD4, CD45RO, taip pat T-limfocitų receptorius iš a / b grupės ir sąveikauja su HLA-DR53. Išsamiau atlikti tyrimai parodė, kad aminorūgštys E, D ir K 170, 172 ir 173 pozicijose yra būtinos, kad autoimuniniai T-limfocitai prisijungtų prie MPC-E2 molekulių. Ypač įdomu yra aminorūgštis K (lizinas), nes ji jungiasi su lipoine rūgštimi.
Lipoinė rūgštis turi disulfido jungtį, kurią galima lengvai sunaikinti, ir yra ant molekulės paviršiaus. Periferiniai kraujo autoreaktyvūs T-limfocitai, kurie reaguoja su vienu epitopu, aptinkami tik pacientams, sergantiems ankstyvosiomis ligos stadijomis, o tai rodo, kad ligos progresavimo metu padidėja autoantigenų skaičius [51]. Pagrindinio I klasės histokompatentingumo komplekso tetramerių naudojimas parodė, kad CD8 + T-limfocitai, būdingi MAC-E2, yra 10–15 kartų dažnesni kepenyse, palyginti su krauju. Išsamus HLA-A * 0201 epitopo tyrimas parodė, kad yra prisijungimas prie MPC-E2 aminorūgščių nuo 165 iki 174, tai yra, toje pačioje vietoje, kur prisijungia autoantikūnai ir T-limfocitai. Šie duomenys vėl rodo, kad lipoilo elementai ir lipo rūgštis yra svarbiausios jungimosi vietos.
Tulžies latakų ląstelės ir apoptozė
Pagrindinis paradoksas, susijęs su pirminiu tulžies ciroze, yra tai, kad mitochondrijų baltymai yra visose ląstelėse, turinčiose branduolius, o autoimuninis procesas veikia tik tulžies latakų epitelį. Šiame kontekste svarbūs yra MPC-E2 metabolizmo skirtumai tulžies latakų ląstelių ir kontrolinių ląstelių apoptozės metu. Trys naujausi rezultatai, susiję su šiais skirtumais, yra ypač svarbūs norint suprasti pirminę tulžies cirozę. Vienas iš šių faktų yra tas, kad ląstelės būklė, ty ar E2 baltymo lizino-lipoilo sritis yra pakeista glutationo metu apoptozės metu, lemia, kad MPC-E2 autoantikūnai gali atsirasti [52]. Kitas faktas yra tai, kad epitelio ląstelėse MPC-E2 metabolizmas skiriasi nuo kitų kūno ląstelių - apoptozės metu glutationas nesusijęs su lizino-lipoilo regionu. Galiausiai, specifiniai MPC-E2 lizino-lipoilo srities modifikacijos pagal ksenobiotikų poveikį lėmė imuninės reaktyvumo atsiradimą pacientų serume, kuris dar kartą pabrėžia lizino-lipoilo regiono būklės svarbą [47, 52–54]. Šie duomenys rodo, kad tulžies latakų ląstelės yra ne tik „autoimuninio proceso aukų“. Priešingai, jie patys sukelia autoimuninį procesą dėl MPC-E2 metabolizmo savybių. Taip pat reikėtų pažymėti, kad tulžies latakų ląstelės sintezuoja polimunoglobulino receptorių, kuris gali būti kitas mechanizmas autoimuniniam procesui vystyti.
Antinukliniai antikūnai
Autoantikūnai branduolio antigenams aptinkami maždaug 50% pacientų, kuriems yra pirminė tulžies cirozė ir dažnai taip pat ir pacientams, kuriems nėra antimitochondrijų antikūnų. Dažniausiai antikūnai sudaro žiedą aplink branduolį, taip pat daugybę dėmių, susidarančių autoantikūnų GP210 ir nukleoporino 62 atžvilgiu nukleoporų regione, taip pat branduolinį baltymą sp100. Šis antikūnų išdėstymas yra ypač specifinis šiai ligai [55].
Simptomų ir komplikacijų gydymas
Niežulys
1 lentelėje pateikiami vaistai, vartojami niežuliui gydyti pacientams, sergantiems pirminio tulžies ciroze [5,56,57].
Osteoporozė
Osteoporozė atsiranda maždaug trečdalyje pacientų [38,58]. Tačiau sunkios formos, kurios dažnai sukelia kaulų lūžius, retai randamos [59.60]. Šiuo metu pirminių kaulų cirozės kaulų pažeidimų gydymo, išskyrus kepenų transplantaciją, nėra. Per pirmuosius šešis mėnesius po transplantacijos osteopenija gali pablogėti, tačiau po 12 mėnesių kaulų mineralų tankis vėl pradeda veikti ir toliau gerėja. Alendronatas gali padidinti kaulų mineralų tankį, tačiau nėra ilgalaikio jo veiksmingumo įrodymų [61]. Estrogenų pakaitinė terapija gali sumažinti osteoporozės sunkumą moterims po menopauzės [62].
Hiperlipidemija
Kraujo lipidai gali būti žymiai padidėję pacientams, kuriems yra pirminė tulžies cirozė [63], tačiau mirties nuo aterocirozės rizika nepadidėja [63]. Daugeliu atvejų nereikia naudoti cholesterolio kiekį mažinančių vaistų, tačiau mūsų patirtis rodo, kad statinai ir ezetimibas yra visiškai saugūs.
Portalo hipertenzija
Skirtingai nuo kitų kepenų ligų, kurių kraujavimas iš išsiplėtusios stemplės venų paprastai atsiranda vėlyvose stadijose, pacientams, kuriems yra pirminė tulžies cirozė, ši komplikacija dažnai atsiranda ankstyvosiose stadijose, prieš gelta ar cirozę [64]. Šiuo metu endoskopinė ligacija ir transjugulinė intrahepatinė portosisteminė manevravimas su stentavimu pakeitė distalinį splenorenalinį manevravimą ir buvo įgyvendinti su neefektyviais pastarųjų [65]. Pacientai gali gyventi daugelį metų po kraujavimo be kepenų transplantacijos [64,65].
Pagrindinės ligos gydymas
Ursodeoksicholio rūgštis
Ursodeoksicholio rūgštis (ursodiolis), kuris yra chenodeoksicholio rūgšties epimeras, yra 2% žmogaus tulžies rūgščių ir turi choleretinį aktyvumą. Ursodiolis 12–15 mg / kg kūno svorio yra vienintelis vaistas, patvirtintas Maisto ir vaistų administracijos pirminės tulžies cirozės gydymui (2 lentelė). Tai sumažina bilirubino, šarminės fosfatazės, alanino aminotransferazės, aspartato aminotransferazės, cholesterolio ir imunoglobulino M koncentraciją kraujo serume [26,66]. Remiantis darbu, kuriame buvo derinami trijų kontroliuojamų tyrimų rezultatai, iš viso 548 pacientai [26], keturi metai ursodiolis gerokai sumažino kepenų persodinimo ar mirties tikimybę [27]. Ursodiolis yra saugus ir turi nedidelį šalutinį poveikį. Kai kuriems pacientams pastebėtas svorio padidėjimas, plaukų slinkimas ir retais atvejais viduriavimas ir pilvo pūtimas. Ursodiolis 10 metų veiksmingai gydomas [67]. Tai lėtina kepenų fibrozės progresavimą ankstyvoje pirminėje tulžies cirozėje [16,29] ir stemplės veislių vystymuisi (68), tačiau vėlesnėse ligos stadijose jis neveiksmingas.
Ursodiolis lėtina ligų progresavimo dažnį daugumoje pacientų ir yra labai veiksmingas 25–30% pacientų [21]. Pacientų, gydytų ursodioliu, gyvenimo trukmė buvo panaši į panašių sveikų žmonių amžiaus grupę, stebint 20 metų [71]. Tačiau liga dažnai progresavo, todėl reikėjo paskirti papildomus vaistus.
Kolchicinas ir metotreksatas
Šie vaistai ilgą laiką vartojami gydant pirminę tulžies cirozę, nors jų vaidmuo nėra visiškai aiškus. Kolchicinas sumažina šarminės fosfatazės, alanino aminotransferazės ir aspartato aminotransferazės serumą pagal keletą dvigubai aklų perspektyvinių tyrimų [72–74], tačiau jis yra mažiau veiksmingas nei ursodiolis [73]. Kolchicinas mažina niežulio intensyvumą pagal du tyrimus ir pagerina histologinį kepenų vaizdą pagal trečiąjį [73–75], tačiau tuo pačiu metu kolchicinas nebuvo veiksmingas kitame darbe [76]. Neseniai atlikta metaanalizė parodė, kad kolchicinas mažina sunkių komplikacijų, cirozės atvejų skaičių ir padidina laiką iki kepenų transplantacijos [77].
Nedidelėmis dozėmis, kurios naudojamos gydant pirminę tulžies cirozę (0,25 mg / kg per savaitę per burną), metotreksatas gali turėti imunomoduliacinį, o ne antimetabolinį poveikį [78]. Remiantis kai kuriais tyrimais, metotreksatas pagerina biocheminius parametrus ir histologinį kepenų vaizdą, kai jis yra derinamas su ursodioliu pacientams, kurių pastaroji neveiksminga. Metotreksato vartojimas kai kuriems pacientams, kuriems buvo atlikta pirminė tulžies pūslelinė cirozė, buvo nuolat remisija [19,20]. Tuo pačiu metu kituose tyrimuose metotreksato vartojimas kaip monoterapija ir kartu su ursodioliu buvo neveiksmingos [79–81]. Be to, remiantis 2004 m. Paskelbtu 10 metų tyrimu, metotreksato ir ursodiolio vartojusių pacientų išgyvenamumas buvo toks pat, kaip ir kolchicino ir ursodiolio vartojusių pacientų [75], ir atitinka prognozę, pagrįstą Mayo modeliu [25]. Trečdalį pacientų po 10 metų gydymo pirminio tulžies cirozės simptomų skaičius buvo nedidelis. Nė vienas iš pacientų, kurie prieš gydymą pradėjo gydymą prieš cirozę, sukėlė cirozę [75]. Metotreksatas gali sukelti intersticinę pneumoniją, panašią į pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu.
Kiti vaistai
Budezonidas pagerina biocheminius parametrus ir sumažina morfologinių pokyčių sunkumą, kai jis vartojamas kartu su ursodioliu, tačiau jis gali sustiprinti osteopeniją [82-84]. Prednizolonas yra neveiksmingas ir padidina osteoporozės dažnumą [85]. Silymarinas, aktyvus jūros danksnio komponentas, yra neveiksmingas [86]. Besafibrat (fibrato darinys, naudojamas hipercholesterolemijos gydymui) pagerina biocheminius rodiklius [87], o tamoksifenas sumažino šarminės fosfatazės koncentraciją dviejose moteryse, kurios paėmė po chirurginio krūties vėžio gydymo [88]. Sulindak pagerino biocheminius parametrus kartu su ursodioliu [89]. Kiti vaistai, kurie pagal tyrimus yra neveiksmingi arba toksiški, yra chlorambucilas [90], penicilaminas [91], azatioprinas [92], ciklosporinas [93], malotilatas [94], talidomidas [95] ir mikofenolato mofetilas. [96].
Kepenų persodinimas
Kepenų persodinimas žymiai pailgina pacientų, kuriems yra tulžies pūslelinė cirozė, gyvenimo trukmę ir yra vienintelis veiksmingas gydymas pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu [97]. Išgyvenimas yra 92 ir 85% per metus ir penkerius metus. Daugumai pacientų po operacijos nėra kepenų pažeidimo požymių, tačiau anti-mitochondrijų antikūnai lieka. Pirminė tulžies cirozė pasikartoja per 3 metus 15% pacientų ir per 10 metų - 30% [98].
Gydymo diskusija
Optimalus pirminio tulžies cirozės gydymas dar nėra nustatytas. Kiekvienam pacientui požiūris turi būti individualus. Gydymas prasideda ursodioliu. Kolchicinas pridedamas, jei gydymo ursodioliu veiksmingumas per metus yra nepakankamas. Jei ursodiolio ir kolchicino derinys per metus nepakankamai veiksmingas, įpilkite metotreksato. Gydymas laikomas veiksmingu niežulio išnykimui, šarminės fosfatazės lygiui sumažinti iki normų viršijančių verčių ne daugiau kaip 50%, taip pat gerinant histologinį modelį pagal kepenų biopsiją. Metotreksatas nutraukiamas, jei jis per metus neveikia. Labiausiai tikėtinas teigiamas kolchicino ir metotreksato poveikis pacientams, kuriems šarminės fosfatazės lygis padidėjo penkis ar daugiau kartų, lyginant su norminiu ir intensyviu portalu ir periportaliniu uždegimu.
Būsimos mokslinių tyrimų kryptys
Pirminės tulžies cirozės gyvūno modelio nebuvimas yra kliūtis tirti šią ligą. Tyrimais su žmonėmis buvo siekiama paaiškinti, kad antikūnai prieš plačiai paplitusius mitochondrijų antigenus veikia tik tulžies takų epitelį. Tyrimai parodė, kad po transliacinio MPC-E2 modifikavimo imuninė sistema sumažina šio baltymo suvokimą. Pavyzdžiui, įmanoma, kad lizino-lipoato metabolizmo pažeidimas šiuose mitochondrijų antigenuose yra svarbiausias mechanizmas, vedantis prie autoimuninės reakcijos. Taip pat tikėtina, kad ši reakcija papildomai apima tulžies takų epitelį dėl unikalių tulžies kanalų biocheminių savybių, įskaitant polimunoglobulino receptorių buvimą epitelio ląstelėse ir jų apoptozės savybes.

Santrauka parengta V.V. Iremashvili, remiantis Kaplano M.M., Gershwin M.E. Pirminė tulžies cirozė, New England Journal of Medicine 2005;
Ne. 353: p. 1261–1273.

Literatūra
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. CDNR, koduojančios 70 kd mitochondrijų antigeną, atpažįstamą tulžies ciroze. J Immunol 1987; 138: 3525–31.
2. Kaplan MM. Pirminė tulžies cirozė. N Engl. J. Med., 1996, 335: 1570–80.
3. Paros A, Rodes J. Natūrali pirminės tulžies cirozės istorija. Clin Liver Dis 2003, 7: 779–94.
4. Prince MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Asimptominė pirminė tulžies cirozė: klinikiniai požymiai, prognozė ir simptomų progresavimas didelėje gyventojų grupėje. Gut 2004; 53: 865–70. [Erratum, Gut 2004; 53: 1216.]
5. Bergasa NV. Pirminė tulžies cirozė niežulys ir nuovargis. Clin Liver Dis 2003, 7: 879–900.
6. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Išgyvenamumas ir simptomų progresavimas didelių geografiškai esančių pacientų, sergančių pirminės tulžies ciroze, stebėjimas: tolesni tyrimai iki 28 metų. Gastroenterologija 2002; 123: 1044–51.
7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Lėtinis cholestazės nuovargis. Gut 2004; 53: 475–7.
8. Forton DM, Patel N, Prince M, et al. Globus pallidus magnetizacijos perdavimo santykių ir kraujo mangano lygių asociacija. Gut 2004; 53: 587–92.
9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Hepatologija 2004; 40: 489–94.
10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Natūrali niežulys pirminėje tulžies cirozėje. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 297–302.
11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. Tulžies cirozė, susijusi su pirminės tulžies ciroze. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1840–3.
12. Watt FE, James OF, Jones DE. Autoimunijos modeliai pacientams, sergantiems pirminėmis tulžies pūslelinėmis ir jų šeimomis: populiacijos tyrimas. QJM 2004; 97: 397–406.
13. Nakanuma Y. Ar esofagogastriniai pirminės tulžies cirozės variantai? J Gastroenterol 2003, 38: 1110–2.
14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Vėžio dažnis pirminėje tulžies cirozėje: Mayo patirtis. Hepatologija 1999; 29: 1396–8.
15. Prince MI, James OF. Pirminės tulžies cirozės epidemiologija. Clin Liver Dis 2003, 7: 795–819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinuota ursodeoksicholio rūgšties gydymo pirminėje tulžies cirozėje analizė. J Hepatol 2003, 39: 12–6.
17. R. Poupon R. Pirminės tulžies cirozės tyrimai: tinkamų narkotikų poreikis tinkamu laiku. Hepatologija 2004; 39: 900–2.
18. Lee YM, Kaplan MM. Kolchicino veiksmingumas pacientams, kuriems yra pirminė tulžies cirozė, yra silpnai reaguoja į ursodiolį ir metotreksatą. Am J Gastroenterol 2003, 98: 205–8.
19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Nuolatinė biocheminė ir tulžies pūslelinė cirozė reaguojant į gydymą. Ann Intern Med 1997; 126: 682–8.
20. Bonis PAL, Kaplan M. Metotreksatas pagerino biocheminius tyrimus pacientams, sergantiems pirminės tulžies ciroze, kuri nesugeba reaguoti į ursodiolį. Gastroenterologija 1999; 117: 395–9.
21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Pacientų, turinčių pirminę tulžies cirozę, apibūdinimas, reaguojant į ilgalaikį ursodeoksicholio rūgšties gydymą. Gut 2000; 46: 121–6.
22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Pirminio tulžies cirozės histologinio progresavimo laikas. Hepatologija 1996; 23: 52–6.
23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R-E, Poupon R. Eiliškumo cirozė. Gastroenterologija 2005; 128: 297–303.
24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, R. Poupon. Histologinis tyrimas dėl tulžies cirozės ir ursodeoksicholio rūgšties gydymo histologijos progresavimu. Hepatologija 1999; 29: 1007–12.
25. Therneau TM, Grambsch PM. Išgyvenimo duomenų modeliavimas: Cox modelio išplėtimas. Niujorkas: Springer, 2000: 261–87.
26. Heathcote EJ, Cauch - Dudek K, Walker V, et al. Kanados daugiacentris randomizuotas kontroliuojamas ursodeoksicholio rūgšties tyrimas pirminėje tulžies cirozėje. Hepatology 1994; 19: 1149–56.
27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch - Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Sudėtinė randomizuotų kontroliuojamų ursodeoksicholio rūgšties tyrimų pirminėje tulžies cirozėje analizė. Gastroenterologija 1997; 113: 884–90.
28. Springer J, Cauch - Dudek K, O'Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Asimptominė pirminė tulžies cirozė: gamtos istorijos ir prognozės tyrimas. Am J Gastroenterol 1999, 94: 47–53.
29. „Corpechot C“, „Carrat F“, „Bonnand AM“, „Poupon RE“, „Poupon R.“. Tulžies cirozė. Hepatologija 2000; 32: 1196–9.
30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD ir kt. Kiekybinis rekombinantinių mitochondrijų antigenų autoantikūnų matavimas pacientams, kuriems yra pirminė tulžies cirozė: Hepatologija 1997; 25: 6–11.
31. Parikh - Patel A, Auksas EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Pirminės tulžies cirozės rizikos veiksniai pacientų grupėje iš JAV. Hepatologija 2001; 33: 16–21.
32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopalas RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. Tiriamasis populiacijos pagrindu atliekamas pirminės tulžies cirozės tyrimas. Hepatologija 2000; 31: 1055–60.
33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Pirminės tulžies cirozės epidemiologija Viktorijoje, Australijoje: didelis paplitimas migrantų populiacijose. Gastroenterologija 2004; 127: 470–5.
34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes - Lemos CP ir kt. Pacientai, kuriems yra pirminė tulžies cirozė. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 873–8.
35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N et al. Pirminė tulžies cirozė monozigotiniams ir dizigotiniams dvyniams: genetika, epigenetika ir aplinka. Gastroenterologija 2004; 127: 485–92.
36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A ir kt. Ypatingi HLA polimorfizmai Italijos pacientams, kuriems yra pirminė tulžies cirozė. J Hepatol 2003; 38: 401–6.
37. Jones DE, Donaldson PT. Genetiniai faktoriai pirminės tulžies cirozės patogenezei. Clin Liver Dis 2003, 7: 841–64.
38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA ir kt. Vitamino D receptorių genotipai, susiję su tulžies ciroze. Gastroenterology 2000; 118: 145–51.
39. Tanaka A, Lindor K, Gish R et al. Vien tik vaisiaus mikrochimerizmas neprisideda prie pirminės tulžies cirozės. Hepatologija 1999; 30: 833–8.
40. Invernizzi P, Miozzo M, Battezatti PM, et al. Monosomijos X dažnis moterims, sergančioms pirminės tulžies ciroze. Lancet 2004; 363: 533–5.
41. Selmi C, Gershwin EM. Bakterijos ir žmogaus autoimunitetas: pirminės tulžies cirozės atvejis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 406–10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P et al. Pacientai, kuriems yra pirminė tulžies cirozė, reaguoja į visur esančią ksenobotiką metabolizuojančią bakteriją. Hepatologija 2003; 38: 1250–7.
43. Xu L, Shen Z, Guo L, et al. Ar tulžies cirozė betavirusinė infekcija? Proc Natl Acad Sci U 2003, 100: 8454–9.
44. Selmi C, Ross SA, Ansari A ir kt. Pelės šviesos ar retroviruso trūkumas pirminėje tulžies cirozėje. Gastroenterology 2004; 127: 493-501.
45. Long SA, Quan C, Van de Water J et al. Organinio E2 komponento piruvato dehidrogenazės imunoreaktyvumas: xenobiotikų sujungimas su pirminiu tulžies ciroze. J Immunol 2001; 167: 2956–63.
46. ​​Leung PS, Quan C, Park O et al. Imunizavimas su xenobiotiniu 6-bromheksano galvijų serumo albumino konjugatu sukelia antimitochondrijų antikūnus. J Immunol 2003, 170: 5326–32.
47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K ir kt. Autoreaktyvumas lipoatui ir konjuguota tulžies cirozė. Gastroenterology 2003; 125: 1705–13.
48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR ir kt. Pirminė tulžies cirozė: organizuotas imuninis atsakas prieš epitelines ląsteles. Immunol Rev 2000, 174: 210–25.
49. Kita H, Matsumura S, He X-S, et al. Specifinis autoreaktyvus citotoksinis T limfocitas pirminėje tulžies cirozėje. J. Clin Invest 2002, 109: 1231–40.
50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Ląstelių natūralių žudančiųjų ląstelių analizė pirminėje tulžies cirozėje, naudojant žmogaus CD1d tetramerį. Gastroenterologija 2002; 123: 1031–43.
51. Shimoda S, Van de Water J, Ansari A ir kt. Ląstelių epitopo motyvo identifikavimas mitochondrijų autoantigenuose pirminėje tulžies cirozėje. J. Clin Invest 1998, 102: 1831–40.
52. Odin JA, Huebert RC, Casciola - Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl - 2 - piruvato dehidrogenazės - E2 oksidacija, pirminė tulžies cirozė, autoantigenas apoptozės metu. J. Clin Invest 2001; 108: 223–32.
53. Amano K, Leung PS, Xu Q, et al. Tulžies cirozė yra grįžtama Xenobiotic ––––––––––––––––––––––––––– J Immunol 2004, 172: 6444-52.
54. Matsumura S, Kita H, He XS, et al. Išsamus HLA - A0201 - apribotų CD8 - T - ląstelių epitopų PDC - E2 kartografavimas pirminėje tulžies cirozėje. Hepatologija 2002; 36: 1125–34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Antinuklidiniai antikūnai, būdingi pirminės tulžies cirozei. Autoimmun Rev 2003, 2: 211–7.
56. Gento CN, Carruthers SG. Pirminės tulžies cirozės niežulio gydymas rifampinu: dvigubai aklo, kryžminio, atsitiktinių imčių tyrimo rezultatai. Gastroenterologija 1988; 94: 488–93.
57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Plasmaferezės vaidmuo pirminėje tulžies cirozėje. Gut 1985; 26: 291–4.
58. Levy C, Lindor KD. Osteoporozės, riebaluose tirpių vitaminų trūkumų ir hiperlipidemijos gydymas pirminėje tulžies cirozėje. Clin Liver Dis 2003, 7: 901–10.
59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Išilginis kaulų praradimas moterims po menopauzės, turinčioms pirminę tulžies cirozę ir gerai išlikusią kepenų funkciją. J Intern Med 2002, 252: 537–41.
60. Boulton - Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Tulžies kepenų cirozė. Alimentas Pharmacol Ther 2004, 20: 551–7.
61. Guanabens N, Pares A, Ros I et al. Svarbu, kad pacientams, kuriems yra pirminė tulžies cirozė, būtų skiriama veiksmingesnė terapija. Am J Gastroenterol 2003, 98: 2268–74.
62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Tulžies cirozė. Am J Gastroenterol 2003, 98: 889–92.
63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM ir kt. Hiperlipideminė būklė ir širdies ir kraujagyslių kraujagyslių rizika. Gut 2002; 51: 265–9.
64. Thornton JR, Triger DR. Kraujavimas iš odos yra susijęs su sunkia cholestaze pirminėje tulžies cirozėje. Q J Med 1989, 71: 467–71.
65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Distalinio splenorenalinio šuntavimo poveikis pacientams, kuriems yra pirminė tulžies cirozė. Hepatology 1994; 20: 1482-6.
66. Pares A, Caballeria L, Rodes J, et al. Dvigubai aklo kontroliuojamo daugiacentrinio tyrimo rezultatai. J Hepatol 2000; 32: 561–6.
67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. 10 metų išgyvenimas ursodeoksicholio rūgšties gydomiems pacientams, kuriems buvo pirminė tulžies cirozė. Hepatologija 1999; 29: 1668–71.
68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoksicholio rūgštis atidaro stemplės varikozės atsiradimą pirminėje tulžies cirozėje. Mayo Clin Proc. 1997; 72: 1137–40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Atsitiktiniai kontroliuojami ursodeoksicholio ir rūgšties terapijos tyrimai pirminės tulžies cirozės atveju: metaanalizė. Lancet 1999; 354: 1053–60.
70. Gluud C, Christensen E. Ursodeoksicholio rūgštis pirminės tulžies cirozei. Cochrane duomenų bazė Syst Rev 2002; 1: CD000551.
71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. ursodeoksicholio (UDCA) ir kepimo cirozės poveikis. Hepatology 2003; 34: 519A. santrauka.
72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, et al. Prognozuojamas kolchicino tyrimas dėl pirminės tulžies cirozės. N Engl J Med 1986; 315: 1448–54.
73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL ir kt. Placebo kontroliuojamas pirminės tulžies cirozės gydymas kolchicinu ir ursodeoksicholio rūgštimi. Gastroenterology 1995; 108: 1470–8.
74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. A bicarrosis. Gastroenterologija 1999; 117: 1173–80.
75. Kaplan MM, Cheng S, kaina LL, Bonis PA. Atsitiktinės atrankos būdu kontroliuojamas kolchicino ir ursodiolio tyrimas, palyginti su metotreksatu ir ursodioliu pirminės tulžies cirozės atveju: tenyear rezultatai. Hepatologija 2004; 39: 915–23.
76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, et al. Multicentrinis randomizuotas placebo kontroliuojamas ursodeoksicholio rūgšties tulžies cirozės tyrimas. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1645–52.
77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Kolchicinas pirminės tulžies cirozės atveju: perspektyvių kontroliuojamų tyrimų metaanalizė. Gastroenterologija 2004; 126: A671– A672. santrauka.
78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. Metotreksato priešuždegiminis mechanizmas, padidėjęs dėl adenozino išsiskyrimo uždegimo vietose, mažina leukocitų kaupimąsi in vivo uždegimo modelyje. J. Clin Invest 1993, 92: 2675–82.
79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, et al. Mažai metotreksato dozės yra neefektyvios pirminėje tulžies cirozė: ilgalaikių rezultatų Placebu kontroliuojamo tyrimo. Gastroenterologija 1999; 117: 400–7.
80. Gonzalez - Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. Ursodeoksicholio rūgšties ir metotreksato derinys pirminės tulžies cirozės atveju yra ne geriau nei vien ursodeoksicholio rūgštis. J. Hepatol 1997; 27: 143–9.
81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. Pirminis tulžies cirozė (PBC) ursodiolis (UDCA) ir metotreksatas (MTX) arba jo placebo tyrimas (PUMPS) - daugiacentrinis atsitiktinių imčių tyrimas. Hepatologija 2003; 38: 210A. santrauka.
82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Geriamojo budezonido ir ursodezoksicholio rūgštis pirminės tulžies cirozės gydymui: perspektyvaus dvigubai aklo tyrimo rezultatai. Gastroenterologija 1999; 117: 918–25.
83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A-L, et al. Budezonidas kartu su UDCA pagerina kepenų histologiją tulžies ciroze: trijų metų atsitiktinių imčių tyrimas. Hepatologija 2005; 41: 747–52.
84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Geriamoji budezonidas pacientams, kuriems yra tulžies pūslės cirozė ir kurių optimalus atsakas į ursodeoksicholio rūgštį yra nepakankamas. Hepatologija 2000; 31: 318–23.
85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. Kontrolinis prednizolono gydymas pirminio tulžies ciroze: trejų metų rezultatai. J Hepatol 1992; 15: 336–44.
86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Silimarinas pacientams, sergantiems pirminiu tulžies pūslės ciroze, gydymui, kurio atsakas į ursodeoksicholio rūgštį yra mažesnis. Hepatologija 2000; 32: 897–900.
87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M., Kombinuotas gydymas tulžies cirozei: preliminarus tyrimas. Am J Gastroenterol 2000; 95: 326–7.
88. Reddy A, princas M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoksifenas: naujas gydymas tulžies cirozei? Liver Int 2004; 24: 194-7.
89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. Bandomasis tyrimas. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1369–76.
90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF ir kt. Atsitiktinis chlorambucilo tyrimas pirminės tulžies cirozės atveju. Gastroenterologija 1986; 91: 1327–34.
91. James OF. D - penicilaminas pirminės tulžies cirozės atveju. Gut 1985; 26: 109–13.
92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Galutinis tarptautinio teismo proceso poveikis. Gastroenterology 1985; 89: 1084–91.
93. Lombard M, Portmann B, Neuberger J, et al. Ciklosporino A gydymas pirminėje tulžies cirozėje: ilgalaikio placebu kontroliuojamo tyrimo rezultatai. Gastroenterology 1993; 104: 519–26.
94. Atsitiktinės atrankos būdu atliktas dvigubai aklas kontroliuojamas tyrimas, įvertinantis malotilatą pirminėje tulžies cirozėje. J Hepatol 1993; 17: 227–35.
McCormick PA, Scott F, Epstein O, Burroughs AK, Scheuer PJ, McIntyre N. Thalidomide prieglobstis pirminiam tulžies cirozei: dvigubai aklas placebu kontroliuojamas bandomasis tyrimas. J Hepatol 1994; 21: 496–9.
96. Talwalkar JA, Angulo P, Keach J, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Mikofenolato tulžies cirozė pacientams, kurių reakcija į ursodeoksicholio rūgštį buvo neišsami. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 168–71.
97. MacQuillan GC, Neuberger J. Kepenų persodinimas pirminės tulžies cirozei. Clin Liver Dis 2003, 7: 941–56.
98. Neuberger J. Kepenų persodinimas pirminės tulžies cirozės atveju: indikacijos ir pasikartojimo rizika. J Hepatol 2003; 39: 142–8.

Įvadas Antisekretorinių vaistų gebėjimas mažinti klinikinius simptomus ir iš jų.