Ursodeoksicholio rūgštis (UDCA, anglų ursodiolis arba ursodeoksicholio rūgštis) yra tulžies rūgštis, priklausanti vadinamosioms tretinėms rūgštims, susidariusioms iš pirminių tulžies rūgščių, veikiančių dvitaškyje, veikiant žarnyno mikroflorai. Gali būti vadinama ursodeoksicholio rūgštimi.
Cheminis pavadinimas: (3-alfa, 5-beta, 7-beta) -3,7-dihidroksiholan-24-rūgštis. Empirinė formulė: C24H40O4
Ursodeoksicholio rūgštis yra farmacinis agentas (ATH kodas A05AA02), skirtas tulžies pūslės, kepenų, taip pat gastrito ir ezofagito ligų gydymui, kurį sukelia ar pablogina tulžies refliuksas. Skatina tulžies akmenų ištirpimą.
Pagrindinis ursodeoksicholio rūgšties poveikis cholesterolio metabolizmui
- sumažėjo cholesterolio sekrecija į tulžį
- cholesterolio absorbcijos žarnyne sumažėjimas ir cholesterolio gamybos skatinimas nuo tulžies akmenų
- svarbiausio cholesterolio sintezės fermento kepenyse slopinimas - MMC-CoA reduktazė.
Toksiškų tulžies rūgščių pakeitimas
Didėjančios tulžies rūgščių hidrofobinės savybės yra išdėstytos tokia tvarka: ursodeoksicholic> chenodeoxycholic> deoksicholio> litocholio. Ši procedūra lemia tulžies rūgščių toksiškumo padidėjimą, nes tai yra hidrofobinės savybės, užtikrinančios tulžies rūgščių įsiskverbimą į lipidų sluoksnius, visų pirma į membranas, tiek plazmą, tiek mitochondrijoms, dėl kurių pasikeičia jų veikimas ir galiausiai ląstelė. Ursodeoksicholio rūgštis konkuruoja su toksiškomis tulžies rūgštimis absorbuojant plonosiose žarnose ir hepatocitų membranoje.
Ursodeoksicholio rūgštis sudaro ne daugiau kaip 5% bendro tulžies rūgščių kiekio. Vartojant ursodeoksicholio rūgšties turinčius vaistus, jo dalis bendroje tulžies rūgščių grupėje padidėja iki 60%. Dėl to sumažėja toksinių tulžies rūgščių absorbcija ir jų patekimas į kepenis, o tai paaiškina ursodeoksicholio rūgšties citoprotekcines savybes.
Tokius pačius padarinius užtikrina kiti mechanizmai. Ypač ursodeoksicholio rūgštis gali integruotis į ląstelių membraną, kuri tampa atsparesnė toksiškų tulžies rūgščių ir etanolio metabolizmo produktų žalingam poveikiui.
Ursodeoksicholio rūgštis taip pat apsaugo nuo kitų toksinių tulžies rūgščių poveikio: mitochondrijų disfunkcijos, citochromo C išsiskyrimo iš membranų į ląstelės citozolį, po to vystosi apoptozė, ląstelių jonų homeostazės sutrikimas ir ląstelių mirtis per nekrozę.
Imunomoduliacinės ursodeoksicholio rūgšties savybės taip pat susijusios su toksiškų tulžies rūgščių pakeitimu. Toksiškų tulžies rūgščių kaupimasis cholestazėje sukelia I ir II klasių pagrindinio histokompatentingumo komplekso molekulių ekspresiją ant hepatocitų ir cholangiocitų membranų, o tai palengvina jų atpažinimą ir tolesnį sunaikinimą citotoksiniais T-limfocitais. Sumažinus toksinių tulžies rūgščių kiekį, ursodeoksicholio rūgštis slopina šį procesą (Nadinskaya M.Yu).
Ursodeoksicholio rūgštis - vaistas, skirtas refliuksinio gastrito ir ezofagito gydymui, kurį sukelia tulžies rūgščių refliuksas
Ursodeoksicholio rūgšties naudojimas šarminiam refliuksui koreguoti yra iš esmės naujas ir vienas iš efektyviausių gydymo būdų. Ursodeoksicholio rūgšties įtakoje, tulžies rūgštys, esančios refliukso tirpale, patenka į vandenyje tirpią formą, kuri mažiau dirgina skrandžio ir stemplės gleivinę. Ursodeoksicholio rūgštis turi galimybę pakeisti tulžies rūgščių baseiną nuo toksiško iki netoksiško. Gydant ursodeoksicholio rūgštį, daugeliu atvejų išnyksta arba tampa mažiau intensyvūs tokie simptomai kaip raugimas, kartaus išsiveržimo, pilvo diskomfortas, tulžies pykinimas. Pastaraisiais metais atlikti tyrimai parodė, kad esant tulžies refliuksui, optimali dozė turėtų būti 500 mg per parą, ją padalijus į dvi dozes (VV Chernyavsky).
Dėl duodengastroezofaginio refliukso ursodeoksicholio rūgšties vartojimo gastrito ir esofagito pagrindu yra jo citoprotekcinis poveikis. Hidrofobinių tulžies rūgščių baseino slopinimas ir, galbūt, jų sukeltos epitelio ląstelių sukeltos apoptozės prevencija lemia skrandžio ir stemplės gleivinės klinikinių simptomų ir endoskopinių požymių sumažėjimą (Bueverovo AO, Lapina T.L.).
Su refliukso ezofagitu, kurį sukelia injekcijos į dvylikapirštės žarnos turinį (visų pirma tulžies rūgštis), kuri paprastai stebima tulžies pūslės metu, geras poveikis pasiekiamas vartojant ursodeoksicholio tulžies rūgšties dozę 5 mg / kg per parą 6-8 mėnesius ( Kalininas A.V.).
Ursodeoksicholio rūgšties naudojimas akmenų ir nuosėdų ištirpinimui tulžies pūslėje
Ursodeoksicholio rūgštis naudojama cholelitizės gydymui. Jis blokuoja fermentus, skatinančius cholesterolio sintezę, sumažina jo absorbciją žarnyne, užkirsti kelią kritulių susidarymui, perkelia tulžies rūgščių pusiausvyrą - cholesterolį į tulžies rūgštis, o tai prisideda prie jau suformuotų nedidelio dydžio akmenų (iki 5 mm) ištirpinimo. Ursodeoksicholio rūgštis skiriama kaip papildomas šoko bangos šlifavimo cholesterolio akmenys arba chirurginis gydymas.
Ursodeoksicholio rūgštis, palyginti su kitomis tulžies rūgštimis, yra daug hidrofilesnė. Jo didesnis poliškumas koreliuoja su mažesne tendencija formuoti miceles. Ursodeoksicholio rūgštis tampa pagrindine tulžies dalimi, mažėja jo litogeninės savybės, tirpsta tulžies pūslės nuosėdos ir išnyksta cholestazė. Ursodeoksicholio rūgštis skiriama ilgam kursui (nuo šešių mėnesių iki metų) 10-15 mg / kg paciento svorio per dieną. Trečdalis paros dozės geriama ryte ryte tuščią skrandį pusvalandį prieš valgį ir likusieji du trečdaliai - prieš miegą. Vaikai iki 3 metų ima pakabinti nuo 4 metų ir vyresnes kapsules, padengtas specialiu apvalkalu.
Norint ištirpinti tulžies akmenis, naudojamas ursodeoksicholio rūgšties gebėjimas slopinti hepatotoksinių endogeninių tulžies rūgščių reabsorbciją plonojoje žarnoje, pakeičiant jas netoksišku ursodeoksicholio rūgštimi. Be to, ursodeoksicholio rūgštis sumažina agresyvių lipofilinių tulžies rūgščių citotoksinį poveikį, sumažina tulžies prisotinimą cholesteroliu, padidina cholesterolio tirpumą tulžyje, susidarius kristalams. Vaisto dozė cholelitizės gydymui yra maždaug 10 mg / kg kūno svorio per dieną. Gydymo trukmė yra nuo vienerių iki dvejų metų (Kharitonova LA).
Ursodeoksicholio rūgštis gydant kepenų ir tulžies takų ligas
Profesionalūs medicininiai leidiniai, susiję su virškinimo sistemos gydymu ursodeoksicholio rūgštimi
- Chernyavsky V.V. Rūgštiniai ir šarminiai virškinimo trakto refliuksai: klinikinė reikšmė ir gydymo metodai // Medicina ir vaistinių naujienos. Gastroenterologija (teminis numeris). - 2008 m. - 239.
- Ryzhkova O.V. Tatarstano naftos pramonės darbuotojų akmeninės ligos klinikiniai ir patogenetiniai požymiai, paplitimas ir gydymas nuo sisteminio požiūrio. „Diss“ anotacija. Medicinos daktaras, 14.00.05 - ext. ligų. KSMA, Kazanė, 2007.
- Palіy І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv Therapia ursodeoxycholic acid rūgštinei ir gastroezofaginei refliuksui, esant tulžies patologijos sutrikimams // Ukr. medus Chasopie. - 2008 m. - 4 (66). - VII / VIII.
- Gubergrits NB, Lukaševichas G.M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Galvos refliuksas: moderni teorija ir praktika. DNMU juos. M. Gorkis. - Maskva // M. Forte print. 2014 m. 36 p.
Ursodeoksicholio rūgšties šalutinis poveikis
Virškinimo sistemos dalis: viduriavimas, pykinimas, epigastrinio regiono skausmas ir dešinė hipochondrija, tulžies pūslelinių kalcifikacija, padidėjęs kepenų transaminazių aktyvumas. Gydant pirminę tulžies cirozę gali pasireikšti trumpalaikė kepenų cirozės dekompensacija, kuri išnyksta nutraukus ursodeoksicholio rūgštį.
Kita: alerginės reakcijos.
Kontraindikacijos ursodeoksicholio rūgšties naudojimui
- Rentgeno spinduliai, dideli kalcio tulžies akmenys
- neveikiantis tulžies pūslė
- ūminės tulžies pūslės, tulžies latakų ir žarnyno uždegiminės ligos
- cirozė dekompensacijos stadijoje
- sunki inkstų, kepenų ar kasos funkcija
- padidėjęs jautrumas vaisto komponentams
- nėštumo ar žindymo laikotarpiu
Ursodeoksicholio rūgšties farmakokinetika
Ursodeoksicholio rūgšties sąveika su kitais vaistais
Ursodeoksicholio rūgšties vartojimas nėščioms ir maitinančioms motinoms
Prekių pavadinimai vaistų su veikliąja medžiaga ursodeoksicholio rūgštimi
Rusijoje buvo įregistruoti (registruoti) šie vaistai: veiklioji medžiaga ursodeoksicholio rūgštis (ursodeoksicholio rūgštis), vandenynai, ozonas, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, Ursodeoksi rūgštis, vandenynai, vandenynai ir kt..
Ukrainos gamyba: narkotikų ursodeoksicholio rūgštis Ukrliv.
Kai kurie gamintojo nurodymai dėl preparatų, kurių sudėtyje yra vienintelė veiklioji medžiaga ursodeoksicholio rūgštis, naudojimo JK pacientams (pdf, anglų kalba):
- „Ursofalk“ pacientų informacinis lapelis, dr. Falk Pharma GmbH, 2012 m. Lapkričio 21 d
- „Pakuotės lapelis: informacija vartotojui. Ursogal ® tabletės 150 mg (Ursodeoksicholio rūgštis) ", Almac Pharma Services Limited, 2011 m. Gruodžio mėn.
- „Pakuotės lapelis: informacija vartotojui. „Ursogal®“ kapsulės 250 mg (Ursodeoksicholio rūgštis) “,„ Almac Pharma Services Limited “, 2010 m. Birželio 11 d.
Ursodeoksicholio rūgštis turi kontraindikacijų, šalutinį poveikį ir taikymo ypatybes, būtina konsultuotis su specialistu.
Kokią funkciją atlieka tulžies rūgštys ir kokia jų struktūra?
Tulžies rūgštys yra specifiniai tulžies komponentai, kurie yra galutinis cholesterolio metabolizmo kepenyse produktas. Šiandien kalbėsime apie tai, kas veikia tulžies rūgštis ir kokia jų reikšmė maisto virškinimo ir asimiliacijos procesuose.
Tulžies rūgščių vaidmuo
Tulžies rūgštys - organiniai junginiai, kurie yra labai svarbūs normaliam virškinimo procesui. Tai cholano rūgšties dariniai (steroidiniai monokarboksirūgštys), kurie susidaro kepenyse ir kartu su tulžimi išskiriami į dvylikapirštę žarną. Jų pagrindinis tikslas yra riebalų emulsinimas maiste ir lipazės fermento aktyvinimas, kurį gamina kasa lipidų panaudojimui. Taigi riebalų suskaidymo ir absorbcijos procese lemia žarnyno rūgštys, o tai yra svarbus veiksnys virškinant maistą.
Žmogaus kepenų tulžyje yra šių tulžies rūgščių:
- cholinis;
- chenodeoksicholio;
- deoksicholio.
Procentiniu požiūriu šių junginių kiekis yra santykis 1: 1: 0,6. Be to, nedideliais kiekiais tulžyje yra tokių organinių junginių, kaip alanolis, litocholis ir ursodeoksicholio rūgštis.
Šiandien mokslininkai turi išsamesnę informaciją apie tulžies rūgščių metabolizmą organizme, jų sąveiką su proteinais, riebalais ir ląstelių struktūromis. Vidinėje kūno aplinkoje tulžies junginiai atlieka paviršinio aktyvumo medžiagų vaidmenį. Tai reiškia, kad jie neprasiskverbia į ląstelių membranas, bet reguliuoja ląstelių ląstelių procesus. Naudojant naujausius tyrimo metodus, nustatyta, kad tulžies rūgštys veikia įvairių nervų ir kvėpavimo sistemų dalių veikimą ir virškinimo trakto veikimą.
Tulžies rūgšties funkcijos
Atsižvelgiant į tai, kad tulžies rūgščių struktūra turi hidroksilo grupes ir jų druskos, turinčios detergentų savybes, rūgštiniai junginiai gali suskaidyti lipidus, dalyvauja jų virškinimui ir absorbcijai į žarnyno sieneles. Be to, tulžies rūgštys atlieka šias funkcijas:
- skatinti naudingų žarnyno mikrofloros augimą;
- reguliuoti cholesterolio sintezę kepenyse;
- dalyvauja reguliuojant vandens ir elektrolitų apykaitą;
- neutralizuoti agresyvų skrandžio sulčių patekimą į žarnyną su maistu;
- prisidėti prie žarnyno judrumo padidėjimo ir vidurių užkietėjimo prevencijos:
- pasižymi baktericidiniu poveikiu, slopina žarnyno veikimo ir fermentacijos procesus;
- ištirpinkite lipidų hidrolizės produktus, kurie prisideda prie jų geresnio įsisavinimo ir greito transformavimo į medžiagas, paruoštas mainams.
Tulžies rūgščių susidarymas vyksta cholesterolio apdorojimo metu kepenyse. Kai maistas patenka į skrandį, tulžies pūslė susitraukia ir išmeta dalį tulžies į dvylikapirštę žarną. Jau šiame etape prasideda riebalų suskaidymo ir virškinimo procesas bei riebaluose tirpių vitaminų absorbcija - A, E, D, K.
Po to, kai maisto gabalėlis pasiekia galutines plonųjų žarnų dalis, kraujuose atsiranda tulžies rūgštys. Tada kraujotakos procese jie patenka į kepenis, kur jie jungiasi su tulžimi.
Tulžies rūgščių sintezė
Tulžies rūgštys sintezuojamos kepenyse. Tai sudėtingas biocheminis procesas, pagrįstas cholesterolio perteklių išskyrimu. Tai sudaro 2 tipų organinių rūgščių:
- Pirminės tulžies rūgštys (cholio ir chenodeoksicholio) sintezuojamos iš cholesterolio kepenų ląstelių, vėliau konjuguotos su taurinu ir glicinu, išskiriamu kaip tulžies dalis.
- Antrinių rūgščių žarnyne, veikiant fermentams ir žarnyno mikroflorai, susidaro antrinės tulžies rūgštys (liocholio, deoksicholio, alocholio, ursodeoksicholio). Mikroorganizmai, esantys žarnyne, gali sudaryti daugiau kaip 20 antrinių rūgščių veislių, tačiau beveik visi (išskyrus litocholinį ir deoksicholinį) yra pašalinami iš organizmo.
Pirminių tulžies rūgščių sintezė vyksta dviem etapais: pirma, susidaro tulžies rūgšties esteriai, tada konjugacijos stadija prasideda taurinu ir glicinu, todėl susidaro taurocholinės ir glikocholinės rūgštys.
Tulžies pūslės tulžyje yra susietų tulžies rūgščių - konjugatų. Cirkuliuojančių tulžies procesas sveikame kūne vyksta nuo 2 iki 6 kartų per dieną, šis dažnis priklauso nuo dietos. Cirkuliacijos procese maždaug 97% riebalų rūgščių patenka į žarnyno reabsorbcijos procesą, po to jie patenka į kepenis su krauju ir vėl išskiriami su tulžimi. Kepenų tulžyje jau yra tulžies rūgščių (natrio ir kalio cholatų) druskos, kurios paaiškina jo šarminę reakciją.
Tulžies ir suporuotų tulžies rūgščių struktūra skiriasi. Suporuotos rūgštys susidaro, kai paprastos rūgštys yra derinamos su taurinu ir glikokoliu, kuris kelis kartus padidina jų tirpumą ir paviršinio aktyvumo savybes. Tokie junginiai savo sudėtyje turi hidrofobinę dalį ir hidrofilinę galvą. Konjuguota tulžies rūgšties molekulė yra atlenkta taip, kad jos hidrofobiniai filialai liečiasi su riebalais, o hidrofilinis žiedas yra su vandenine faze. Ši struktūra leidžia jums gauti stabilią emulsiją, nes pagreitina riebalų lašą, o mažiausios susidariusios dalelės sugeriasi ir virškinamos greičiau.
Tulžies rūgšties metabolizmo sutrikimai
Sumažėjusios tulžies rūgštys lemia tai, kad riebalai nėra virškinami, o organizmas jų ne absorbuoja. Kai taip atsitinka, riebalų tirpių vitaminų (A, D, K, E) absorbcijos mechanizmas, sukeliantis hipovitaminozę. Vitaminas K trūkumas sukelia kraujo krešėjimą, o tai padidina vidinio kraujavimo riziką. Šio vitamino trūkumą rodo steatorėja (didelis riebalų kiekis išmatose), vadinamosios „riebalų išmatos“. Nedidelis tulžies rūgščių kiekis stebimas dėl tulžies takų obstrukcijos (užsikimšimo), kuris sukelia tulžies gamybos ir stagnacijos (cholestazės) pažeidimą, kepenų kanalų obstrukciją.
Padidėjęs tulžies rūgščių kiekis kraujyje sukelia raudonųjų kraujo kūnelių sunaikinimą, sumažindamas ESR lygį, sumažindamas kraujospūdį. Šie pokyčiai vyksta kepenų ląstelių destruktyvių procesų fone ir kartu atsiranda tokių simptomų kaip niežulys ir gelta.
Viena iš priežasčių, dėl kurių sumažėjo tulžies rūgščių gamyba, gali būti žarnyno disbiozė, kurią lydi padidėjęs patogeniškos mikrofloros dauginimasis. Be to, yra daug veiksnių, galinčių turėti įtakos normaliam virškinimo procesui. Gydytojo užduotis - išsiaiškinti šias priežastis, kad būtų veiksmingai gydomos ligos, susijusios su sumažėjusiu tulžies rūgščių metabolizmu.
Tulžies rūgščių analizė
Siekiant nustatyti tulžies junginių kiekį serume, naudojami šie metodai:
- kolorimetriniai (fermentiniai) testai;
- imuninis radiologinis tyrimas.
Labiausiai informatyvus yra radiologinis metodas, kuriuo galite nustatyti kiekvieno tulžies komponento koncentracijos lygį.
Nustatant komponentų kiekybinį kiekį, nurodykite biochemiją (biocheminį tyrimą). Šis metodas turi trūkumų, tačiau leidžia daryti išvadas apie tulžies sistemos būklę.
Taigi bendras bilirubino ir cholesterolio kiekis rodo kepenų cholestazę, o tulžies rūgščių koncentracijos sumažėjimas padidėjusio cholesterolio fone rodo koloidinį tulžies nestabilumą. Jei tulžies yra pažymėtas perteklius viso baltymo, jie sako, kad yra uždegiminis procesas. Sumažėjus tulžies lipoproteinų indeksui, sumažėja kepenų ir tulžies pūslės funkcija.
Nustatyti tulžies junginių produkciją analizėje imtis išmatų. Tačiau kadangi tai gana sudėtingas metodas, jis dažnai pakeičiamas kitais diagnostikos metodais, įskaitant:
- Ėminys su tulžies sekvestracija. Tyrimo metu pacientui tris dienas skiriamas cholestiraminas. Jei šis fonas pasižymi padidėjusiu viduriavimu, daroma išvada, kad sumažėja tulžies rūgščių absorbcija.
- Bandymas naudojant homotauhūgštį. Tyrimo metu 4–6 dienas atliekama scintigramų serija, kuri leidžia nustatyti tulžies malabsorbcijos lygį.
Nustatant tulžies rūgščių metabolizmo disfunkciją, be laboratorinių metodų, papildomai naudojami instrumentiniai diagnostikos metodai. Pacientas yra vadinamas kepenų ultragarsu, kuris leidžia įvertinti organo parenchimos būklę ir struktūrą, uždegimo metu sukaupto patologinio skysčio tūrį, nustatyti tulžies latakų praeinamumo pažeidimą, akmenų buvimą ir kitus patologinius pokyčius.
Be ultragarso, tulžies sintezės patologijai nustatyti gali būti naudojami šie diagnostikos metodai:
- rentgeno spinduliai su kontrastiniu agentu;
- cholecistocholangiografija;
- perkutaninė transhepatinė cholangiografija.
Koks diagnozės metodas pasirenkamas, gydantis gydytojas kiekvienam pacientui individualiai nusprendžia, atsižvelgdamas į ligos amžių, bendrą būklę, klinikinį vaizdą ir kitus niuansus. Gydymo kursą atrenka specialistas pagal diagnostinio tyrimo rezultatus.
Gydymo ypatybės
Kompleksinio virškinimo sutrikimų gydymo metu dažnai nurodomi tulžies rūgščių sekvestrantai. Tai yra lipidų kiekį mažinančių vaistų grupė, kurios veikla siekiama sumažinti cholesterolio kiekį kraujyje. Terminas "sekvestrantas" tiesiog reiškia "izoliatorių", ty tokie vaistai jungia (izoliuoja) cholesterolį ir tuos tulžies rūgštis, kurie yra sintezuojami iš kepenų.
Norint sumažinti mažo tankio lipoproteinų (MTL) arba vadinamojo „blogo cholesterolio“ kiekį, reikalingi sekvestrantai, kurių aukštas lygis padidina sunkių širdies ir kraujagyslių ligų ir aterosklerozės riziką. Arterijų blokavimas su cholesterolio plokštelėmis gali sukelti insultą, širdies priepuolį, o sekvestrantų naudojimas gali išspręsti šią problemą ir išvengti koronarinės gamtos komplikacijų mažinant MTL gamybą ir jos kaupimąsi kraujyje.
Be to, sekvestrantai sumažina niežulio sunkumą, kuris atsiranda užsikimšus tulžies latakams, ir pažeidžiamas jų pralaidumas. Populiariausi šios grupės atstovai yra Kolesteramin (Cholesteramine), Kolestipol, Colesevelam.
Tulžies rūgščių sekvestrantus galima vartoti ilgą laiką, nes jie nėra absorbuojami į kraują, tačiau jų vartojimą riboja prasta tolerancija. Gydymo metu dažnai pasireiškia dispepsijos sutrikimai, vidurių pūtimas, vidurių užkietėjimas, pykinimas, rėmuo, pilvo pūtimas ir skonio pokytis.
Šiandien dar viena lipidų kiekį mažinančių vaistų, statinų, grupė pakeis sekvestrantus. Jie rodo geriausią efektyvumą ir turi mažiau šalutinių poveikių. Tokių vaistų veikimo mechanizmas pagrįstas fermentų, atsakingų už cholesterolio susidarymą, slopinimu. Nurodykite šiame grupėje vaistus tik gydantis gydytojas po laboratorinių tyrimų, kurie nustato cholesterolio kiekį kraujyje.
Statinų atstovai - vaistai Pravastatinas, Rosuvastatinas, Atorvastatinas, Simvastatinas, Lovastatinas. Statinų vartojimas, kaip vaistas, mažinantis širdies priepuolio ir insulto riziką, yra neginčytinas, tačiau skiriant vaistus gydytojas turi atsižvelgti į galimas kontraindikacijas ir nepageidaujamas reakcijas. Statinai jų yra mažiau nei sekvestrantai, o vaistai yra lengviau toleruojami, tačiau kai kuriais atvejais atsiranda neigiamų pasekmių ir komplikacijų, kurias sukelia šių vaistų vartojimas.
Imunologija ir biochemija
Tulžies rūgštys
Tulžies rūgštys yra pagrindinė tulžies sudedamoji dalis, kuri suteikia emulsiją maistiniams riebalams, aktyvina kasos lipazę, kuri suskaido riebalus mažų emulsijų lašelių paviršiuje, galutinių riebalų hidrolizės produktų absorbcija mažųjų žarnyno gleivinės ląstelėse, vienintelis būdas atsikratyti cholesterolio pertekliaus. Tai tik dalis tulžies rūgščių funkcijos.
Tulžies rūgščių sintezė ir metabolizmas
Tulžies rūgštys yra galutiniai cholesterolio metabolizmo kepenyse produktai. Žinduolių tulžies rūgščių sintezė yra pagrindinis cholesterolio katabolizmo kanalas. Nors kai kurie fermentai, dalyvaujantys tulžies rūgščių sintezėje, veikia daugelyje ląstelių tipų, kepenys yra vienintelis organas, kuriame atliekama visa jų biosintezė. Tulžies rūgščių sintezė yra vienas iš vyraujančių cholesterolio pertekliaus išskyrimo mechanizmų. Tačiau nepakanka cholesterolio konversijos į tulžies rūgštis, kad kompensuotų per didelį cholesterolio suvartojimą iš maisto. Kartu su cholesterolio kaip tulžies rūgščių sintezės substrato naudojimu tulžies rūgštys suteikia cholesterolio ir maisto lipidų kaip esminių maistinių medžiagų kepenyse. Visai tulžies rūgšties sintezei reikia 17 atskirų fermentų ir atsiranda keliose ląstelėse esančiose hepatocitų dalyse, įskaitant citozolį, endoplazminį retikulumą (EPR), mitochondrijas ir peroksisomas. Genas, koduojantis keletą fermentų tulžies rūgščių sintezei, yra griežtai kontroliuojamas, o tai užtikrina, kad reikalingas tulžies rūgšties kiekis būtų suderintas pagal kintančias metabolizmo sąlygas. Atsižvelgiant į tai, kad daugelis tulžies rūgščių metabolitų yra citotoksiniai, natūralu, kad tulžies rūgščių sintezė turi būti griežtai kontroliuojama. Kelios įgimtos metabolinės ligos, kurias sukelia tulžies rūgščių sintezės genų defektai, pasireiškia progresuojančia neuropatija suaugusiems.
Cholio ir chenodeoksicholio rūgščių susidarymas cholesterolio metabolizmo metu atsispindi 1 paveiksle.
chenodesoksicholio rūgštis (45%) ir cholio rūgštis (31%). Cholinės ir chenodezoksicholinės rūgštys vadinamos pirminėmis tulžies rūgštimis. Prieš išskiriant į tubulų liumeną, pirminės tulžies rūgštys konjuguojasi - prisijungia prie aminorūgščių glicino ir taurinemo. Konjugacijos reakcijos produktas yra atitinkamai glikocholinis ir glikohenodoksicholio rūgštis ir taurocholinis ir taurodezoksicholio rūgštis. Konjugacijos procesas padidina tulžies rūgščių amfipatines savybes ir taip pat mažina jų citotoksinį poveikį. Konjuguotos tulžies rūgštys yra pagrindiniai tirpikliai žmogaus tulžyje (2 pav.).
Tulžies rūgštys nuo kepenų> bendras kepenų kanalas, o po to, kai jungiamas tulžies pūslės --- >> bendrojo tulžies latakų - dvylikapirštės žarnos. Dvylikapirštės žarnos, bendras tulžies kanalas teka kartu su kasos kanalu, turi bendrą vožtuvą - Oddi sfinkterį. Kepenys nuolat išskiria tulžį. Tarp valgių jis yra laikomas tulžies pūslėje, kuri po valgio išmeta ją į dvylikapirštę žarną. Kai valgome, tulžies iš tulžies pūslės per tulžies lataką patenka į žarnyną ir sumaišomas su maisto riebalais. Tulžies rūgštys, kaip antai paviršinio aktyvumo junginiai, prisideda prie riebalų lašų tirpinimo. Po riebalų ištirpinimo kasos fermentai yra suskaidomi, ir tulžies rūgštys nustato žarnyno gleivinės ląstelių (enterocitų) riebalų hidrolizės galimybę. "> kanalai patenka į tulžies pūslę, kur jie saugomi tolesniam naudojimui. tulžies pūslės koncentruoja tulžies rūgštis iki 1000 kartų. Po tulžies pūslės stimuliavimo valgant, tulžį ir jo sudėtyje tulžies rūgšties konjugatai pilami į dvylikapirštę žarną (mažėja tulžies pūslės) žarnyno hormono cholecistokininas), tulžies rūgštys prisideda prie maisto riebalų emulsinimo.
Pirminės tulžies rūgštys, veikiant žarnyno bakterijoms, vyksta dekonjugacijos procese - glicino ir taurino likučių pašalinimas. Dekonjuguotos tulžies rūgštys išsiskiria su išmatomis (nedideliu kiekiu) arba absorbuojamos žarnyne ir grįžta į kepenis. Anaerobinės bakterijos dvitaškyje keičia pirmines tulžies rūgštis, kad jas paverstų antrinėmis tulžies rūgštimis, kurios yra apibrėžtos kaip dezoksikolatas (cholatas) ir litocholatas (chenodesoxycholate). Pirminės ir antrinės tulžies rūgštys absorbuojamos žarnyne ir per porciją cirkuliuoja atgal į kepenis. Iš tiesų iki 95% tulžies rūgščių kepenyse yra jų grįžimas iš distalinio ileumo. Šis kepenų sekrecijos procesas į tulžies pūslę, žarnyną ir, galiausiai, atvirkštinę absorbciją vadinamas enterohepatine cirkuliacija.
Enterohepatinę cirkuliaciją užtikrina du siurbliai - kepenys ir žarnos bei du rezervuarai - žarnyno liumenys ir kraujas.
Kepenų enterohepatinėje apykaitoje kaip siurblys
- sintezuoja naujas tulžies rūgštis -
Tulžies rūgščių fiziologinis poveikis
Apie straipsnį
Autoriai: Grinevich VB (Karo medicinos akademija, pavadinta SM Kirovo, Sankt Peterburgo), Sas E.I. (Kirovo karo medicinos akademija, Sankt Peterburgas)
Susidomėjimas tulžies rūgščių (FA) fiziologinių savybių tyrimu iš esmės padidėjo po to, kai FA nustatė natūralūs FA farnezoidinio X receptoriaus / branduolinio receptoriaus ligandai (FXR / BAR arba NR1H4). LCD metabolizmas lemia jo glaudų ryšį su cholesterolio metabolizmu. Tačiau tiriant poveikio poveikį farnesoidiniam X receptoriui, mes galėjome nustatyti FA poveikio mechanizmus ne tik hepatocitų enterohepatinei cirkuliacijai ir funkciniam aktyvumui, bet ir angliavandenių bei lipidų metabolizmui. FA branduolinių ir membraninių receptorių atradimas leido atlikti naują enterohepatinės cirkuliacijos fiziologinės galimybės vertinimą kaip vieną iš mechanizmų, reguliuojančių medžiagų apykaitą maistui ar alkiui. Nustatyti patogenetinio poveikio hepatobiliarinei sistemai mechanizmai diabeto, nutukimo ir dislipidemijos sąlygomis. Dažnai ši įtaka, kaip ir pačių pirminių LCS sintezės poveikis, yra integruota ir kartais dviguba, todėl reikia reguliariai analizuoti naujus duomenis, kad jie vėliau būtų integruoti į klinikinę praktiką.
Reikšminiai žodžiai: tulžies rūgštys, enterohepatinė cirkuliacija, cholesterolis, farnesoidinis X receptorius.
Citavimui: Grinevich VB, Sas E.I. Tulžies rūgščių fiziologinis poveikis // BC. Medicinos apžvalga. 2017. №2. 87-91 psl
Grinevich, V.B., Sas E.I. Karo medicinos akademija, pavadinta S.M. Kirovo, Šv. Nustatyta, kad padidėjo X receptorių / branduolių tulžies rūgšties receptorių (FXR / BAR arba NR1H4) kiekis. Tulžies rūgščių metabolizmas yra glaudžiai susijęs su cholesterolio mainais. Tačiau buvo įrodyta, kad problema negali būti baigta. Buvo įrodyta, kad valgio ar alkio metu nėra jokio metabolinio reguliavimo mechanizmo. Cukrinio diabeto, nutukimo, dislipidemijos sąlygomis nustatomi patogenetinio poveikio hepatobiliarinei sistemai mechanizmai. Tai yra faktas, kad jis veikia klinikinį procesą.
Reikšminiai žodžiai: tulžies rūgštys, enterohepatinė cirkuliacija, cholesterolis, farnesoido X receptorius.
Citavimui: Grinevich V.B., Sas E.I. Tulžies rūgščių fiziologinis poveikis // RMJ. MEDICINOS APŽVALGA. Nr. 2. P. 87–91.
Straipsnis skirtas tulžies rūgščių fiziologiniam poveikiui. Aprašytas poveikis farnesoido X receptoriui, tulžies rūgščių poveikio enterohepatinei cirkuliacijai mechanizmai, hepatocitų funkcinis aktyvumas ir angliavandenių bei lipidų metabolizmas.
Įvadas
Tulžies rūgštys (FA) yra amfipatinės molekulės, turinčios steroidų skeletą, kurios sintezuojamos iš cholesterolio tik kepenų parenchiminėse ląstelėse (hepatocituose) [1].
Žmogaus kepenys sintetina apie 200–600 mg FA per dieną ir išleidžia tą patį kiekį išmatose. LC grynoji dienos apyvarta yra apie 5% viso LC kiekio (apie 3–6 g) [2]. Cholesterolio konversija į FA apima 17 atskirų fermentų, esančių citozolyje, endoplazminiame tinklelyje, mitochondrijose ir peroksisomose (1 pav.) [3]. Nepaisant išsamaus biocheminio LC sintezės proceso aprašymo, būtinybė įtraukti šį procesą į didelį kiekį fermentų, esančių skirtinguose ląstelių skyriuose, palieka klausimų apie konkrečių nešėjų dalyvavimo galimybę, šio proceso reguliavimą ir šio LC sintezės komplikacijos fiziologinę reikšmę. Logiška, kad šis mechanizmas dėl savo sudėtingumo gali būti sugadintas daugelyje patologinių sąlygų. Šie fermentai katalizuoja steroidinio žiedo modifikaciją ir trijų anglies atomų oksidacinį skilimą iš cholesterolio šoninės grandinės, kad susidarytų LC C24. Yra du pagrindiniai FA biosintezės būdai [2]. Pagrindinis (neutralus) LC sintezės būdas (arba klasikiniu būdu), steroidinio žiedo modifikavimas atliekamas prieš šoninės grandinės skilimą, o rūgštinės (alternatyvios) kelio šoninės grandinės skilimas prieš steroidinių žiedų modifikavimą. Tai atlieka penkios hidroksilazės, dalyvaujančios FA sintezėje, kiti fermentai visiškai sutampa. Klasikinį kelią inicijuoja cholesterolio-7α-hidroksilazė (CYP7A1), vienintelis fermentas, ribojantis FA sintezės greitį (pagrindinį fermentą), todėl sintezuojami du pirminiai FA: cholio rūgštis (CA) ir chenodesoksicholio rūgštis (CDCA) žmogaus kepenyse [3]. CA sintezei reikalinga mikrosominė Sterol 12α-hidroksilazė (CYP8B1), be 12α-hidroksilazės produktas yra CDCA. „Rūgštinį“ kelią (arba alternatyvų kelią) inicijuoja sterol-27-hidroksilazė (CYP27A1) - mitochondrijų citochromo P450 fermentas, kuris plačiai paplitęs daugelyje audinių ir makrofagų [3]. „Sour“ kelias gali būti kiekybiškai svarbus FA sintezei pacientams, sergantiems kepenų ligomis ir naujagimiais. Tačiau vis dar yra daug klausimų apie alternatyvaus kelio reikšmę (arba apie reikšmę, kokiomis sąlygomis: patologinę ar fiziologinę).
Žmonėms dauguma FA yra karboksilo grupėje (amidacija) aminokonjuguoti su glicino ir taurino konjugato santykiu 3: 1. FA konjugacija padidina jonizaciją ir tirpumą fiziologiniu pH, neleidžia nusodinti Ca 2+, mažina pasyviąją absorbciją ir yra atspari kasos karboksipeptidazių skilimui [4]. Taigi konjugacijos proceso sutrikimas iš karto paveiks tulžies reologines savybes. Distalinėje žarnyne konjuguotas CA ir CDCA pirmą kartą dekonjuguojami, o po to bakterinė 7a-dehidroksilazė konvertuoja CA ir CDCA į dezoksikolį (DCA) ir litocholinę rūgštį (LCA) (DCA ir LCA, atitinkamai, antrinę (modifikuotą) FA). Dauguma LCA išsiskiria su išmatomis, o nedidelis LCA kiekis patenka į kepenis ir greitai konjuguojamas sulfatuojant ir išskiriamas su tulžimi. Sulfacija yra pagrindinis būdas detoksikuoti hidrofobinius GI žmonėms [5]. 7α-hidroksilo grupės CDCA taip pat gali būti epimerizuotos 7β padėtyje, kad susidarytų ursodeoksicholio rūgštis (UDCA). Hidroksilinimas 6a / β arba 7β padėtyje padidina FA tirpumą ir sumažina jų toksiškumą, kuris lemia ryškesnes UDCA savybes, apsaugančias nuo hepatoprotekcijos.
Enterohepatinė tulžies rūgščių cirkuliacija
Kepenyse susintetintas alkoholis išsiskiria į tulžį, atpalaiduoja į žarnyną ir transportuojamas atgal į kepenis. Enterohepatinė cirkuliacija yra labai veiksminga žmonėms. Nedidelis kiekis FA gali sugrįžti į sisteminę kraujotaką, nes jis vėl absorbuojamas pro inkstų kanalėlius inkstuose ir po sisteminės kraujotakos sugrįžta į kepenis. Kai kurie FA, išskiriami su tulžies lataku, reabsorbuojami į cholangiocitus (tulžies latakų epitelio ląsteles) ir grįžta į hepatocitus (cholangiohepatinį šuntą) [6]. Šio proceso vertė taip pat yra atskiros stebėjimo grupės objektas. Pirminis ir antrinis (po reabsorbcijos žarnyne) FA, turintys reguliavimo poveikį pagrindiniams metabolizmo keliams (įskaitant FA sintezę, cholesterolio sintezę ir tt), patenka į hepatocitus, tačiau jų koreliacija vis dar nėra nustatyta.. Natūralu, kad intrahepatinės cholestazės atsiradimą lydi sutrikęs cholangiohepatinių šuntų veikimas, padidėjęs pirminių riebalų rūgščių kiekis hepatocituose ir stimuliuojantis apoptozės procesą.
Ateityje LCD yra deponuojamas tulžies pūslėje. Po kiekvieno valgio cholecistokininas, išskiriamas žarnyno I-ląstelių, stimuliuoja tulžies pūslės susitraukimą ir riebalų patekimą į žarnyno traktą. Daugiapakopė fermentinė cholesterolio konversija į FA suteikia jiems galingas ploviklių savybes, kurios yra svarbios jų fiziologinėms funkcijoms formuojant tulžį kepenyse ir maistinių lipidų bei riebaluose tirpių vitaminų absorbciją iš plonųjų žarnų.
Peržengus žarnyno traktą, nedidelis kiekis nekonjuguoto FA yra absorbuojamas į viršutinę žarnyną pasyviosios difuzijos būdu. Dauguma FA (95%) perorientuojama per terminalo ileumo sienų membraną per transdiffuziją per enterocitą į bazolaterinę membraną ir išskiriama į portalų kraujo tekėjimą, o kepenų sinusoiduose perkeliami į hepatocitus. DCA yra rezorbuojama į storosios žarnos dalį ir perdirbama iš CA ir CDCA į kepenis (2 pav.).
Efektyvi FA reabsorbcija terminalinėje ileumoje lemia tam tikro kiekio FA susikaupimą organizme, vadinamą LCD baseinu, kuris daro pastovią grandinę tarp žarnyno ir kepenų - enterohepatinės cirkuliacijos. Šio cirkuliacinio baseino buvimas užtikrina, kad virškinimui būtų pakankama FA koncentracija žarnyno liumenoje, nors vis dar nėra tikslaus atsakymo į klausimą, koks yra konkretaus FA gyvavimo laikas. Natūralu, kad daugelis kepenų ir tulžies sistemos ligų atsispindės šiame rodiklyje, tačiau įdomu yra didžiausios ir mažiausios FA trukmės tyrimas. LCD baseinas
40% CA, 40% CDCA, 20% DCA ir nedidelis kiekis LCA [7].
FA išmatų praradimas yra kompensuojamas de novo biosintezės metu kepenyse, siekiant išlaikyti baseino dydį ir yra vienas iš cholesterolio metabolizmo būdų žmonėms ir daugeliui kitų žinduolių. Santykinai neišnagrinėta sritis yra funkcinis kepenų GI metabolizmo heterogeniškumas. Akivaizdu, kad ne visi hepatocitai prisideda prie įvairių riebalų rūgščių metabolizmo aspektų. Atsižvelgiant į pagrindinių sintetinių fermentų pasiskirstymą hepatocituose, taip pat jų koncentraciją ir funkcinį aktyvumą, galima daryti išvadą, kad centrinės kepenų veną supančios ląstelės yra labiau atsakingos už pirminių riebalų rūgščių sintezę. Priešingai, riebalų rūgštys, grįžtančios iš žarnyno į kepenis jų enterohepatinės cirkuliacijos metu, yra sulaikytos ir pervežamos daugiausia pericentriniais hepatocitais, kurie supa portalinius triadus, kur portalo kraujas patenka į kepenų akinus [8]. Šio metabolinio zonos fiziologinė reikšmė, jei tokia yra, dar nėra nustatyta.
Riebalų rūgščių, kaip galingų ploviklių, kurie leidžia jiems suformuoti miceles, fizinės savybės taip pat lemia tam tikrą riziką ląstelėms - ląstelių membranų sugadinimo galimybę, daugiausia susidedančią iš lipidų. Taigi, esant didelėms FA koncentracijoms, kurios yra hepatocitų viduje, gali būti citotoksinis poveikis. Visų pirma, hepatocitai ir cholangiocitai yra pavojingi esant tulžies susilpnėjimui ar tulžies stagnacijai ductal sistemoje (intrahepatinė cholestazė), todėl padidėja riebalų rūgščių koncentracija ląstelėse. Akivaizdu, kad reikia kontroliuoti enterohepatinės cirkuliacijos fiziologinį lygį ir FA sintezės greitį hepatocituose.
1999 m. Pradėta nauja LCD tyrimų era - jie buvo identifikuoti kaip natūralūs farnesoidinio LCD receptoriaus / branduolinio receptoriaus (FXR / BAR arba NR1H4) ligandai. Daugelis neseniai atliktų tyrimų parodė, kad FXR LCD aktyvinimas vaidina svarbų vaidmenį palaikant metabolinę homeostazę [9–11]. Akivaizdu, kad aktyvuotas GC membranos G baltymų receptorių kompleksas (GPCR) ir TGR5 (taip pat žinomas kaip Gpbar-1, G G baltymų receptorių GF) vaidina svarbų vaidmenį skatinant energijos apykaitą, apsaugant kepenis ir žarnyno ląsteles nuo uždegimo ir steatozės ir didinant jautrumą insulino [12]. Kitas neseniai nustatytas GPCR, sfingozino-1-fosfato receptorius 2 (S1P2), taip pat gali vaidinti svarbų vaidmenį reguliuojant lipidų metabolizmą [13].
Tulžies rūgščių sintezės reguliavimas per grįžtamąjį ryšį
Mitybos ir nevalgymo poveikis tulžies rūgšties sintezei
Tulžies rūgščių poveikis branduoliniams receptoriams
10 µmol / l), tada LCA, DCA ir CA, o hidrofilinis LC UDCA ir MCA praktiškai neįsijungia FXR. LCA ir jo 3-keto-LCA metabolitas yra efektyviausi LCR ligandai tiek VDR, tiek PXR (EC50 =
100 nmol / l). PXR yra labai išreikštas kepenyse ir žarnyne ir vaidina svarbesnį vaidmenį detoksikuojant FA, narkotikus ir toksiškus junginius, aktyvuojant P450 fermentus, kurie metabolizuoja I fazės II fazės konjugacijos fermentus ir transporterius III fazės junginiuose [33].
Terminaliniame ilealapijos regione konjuguoti FA yra atpalaiduojami apikaliosios natrio priklausomos FA transporterio (ASBT), esančio ant enterinių ląstelių apikaliame membranoje. Enterocitų viduje FA jungiasi prie baltymo, jungiančio FA, kurį sukelia FXR [34]. FS į portalinę apyvartą patenka organinio tirpiojo α ir β transporterio (OSTα / β) dimeras, esantis enterocitų bazolaterinėje membranoje [35]. OSTα / β, matyt, yra pagrindinis žarnyno riebalų rūgščių transporteris. OSTα / β taip pat veikia kaip antrinis FA transporteris sinusoidinėje membranoje. FXR sukelia OSTα / β geno transkripciją. FA įveda per portalinį kraują į hepatocitus, kur sinusoidinis Na + priklausomas taurocholato kotransporterio peptidas (NTCP) užfiksuoja FA hepatocituose. FXR slopina NTCP geno transkripciją [36]. Taigi FXR vaidina lemiamą vaidmenį enterohepatinėje FA apykaitoje, reguliuojant FA sintezę, FA sekreciją, FA reabsorbciją ir sekreciją žarnyne ir FA įvedimą į hepatocitus. Neteisingas šių FXR tikslinių genų reguliavimas pablogina FA enterohepatinę kraujotaką ir prisideda prie cholestatinių kepenų ligų [37]. FXR, PXR ir konstitucinis Androstano receptorius (CAR) gali atlikti papildomą vaidmenį cholesterolio detoksikuojant ir apsaugant nuo cholestazės [38].
Išvada
Literatūra
Panašūs straipsniai krūties vėžio žurnale
Straipsniai apie tą pačią temą
Straipsnyje kalbama apie ursodeoksicholio rūgšties vartojimą prevencijai ir gydymui.
Straipsnyje kalbama apie žarnyno mikrobiotos būklės ryšį su žmogaus ligomis. Apsvarstykite
Tulžies rūgštys
Tulžies rūgštys yra pagrindinė tulžies dalis, jos sudaro apie 60% organinių junginių su tulžimi. Tulžies rūgštys vaidina pagrindinį vaidmenį stabilizuojant tulžies fizines ir koloidines savybes. Jie dalyvauja daugelyje fiziologinių procesų, kurių pažeidimas prisideda prie plačių hepatobiliarinių ir žarnyno patologijų atsiradimo. Nepaisant to, kad tulžies rūgštys yra panašios cheminės struktūros, jos turi ne tik įvairias fizines savybes, bet ir žymiai skiriasi jų biologinėmis savybėmis.
Pagrindinis tulžies rūgščių tikslas yra gerai žinomas - dalyvavimas riebalų virškinimo ir absorbcijos procese. Tačiau jų fiziologinis vaidmuo organizme yra daug platesnis, pavyzdžiui, genetiškai nustatyti jų sintezės pažeidimai, biotransformacija ir (arba) transportavimas gali sukelti sunkią mirtiną patologiją arba sukelti kepenų transplantaciją. Pažymėtina, kad pažanga tiriant daugelio kepenų ir tulžies sistemos ligų etiologiją ir patogenezę, kurioje įrodyta, kad yra sumažėjęs tulžies rūgšties metabolizmas, davė didelį postūmį vaistų, turinčių įtakos įvairioms patologinio proceso dalims, gamybai.
Medicininėje literatūroje terminai „tulžies rūgštys“ ir „tulžies rūgščių druskos“ vartojami kaip sinonimai, nors, atsižvelgiant į jų cheminę struktūrą, pavadinimas „tulžies rūgščių druska“ yra tikslesnis.
Cheminiu būdu tulžies rūgštys yra gaunamos iš naujos rūgšties (3.5 pav.) Ir turi panašią struktūrą, išskiriančią jas hidroksilo grupių skaičiumi ir vieta.
Žmogaus tulžyje yra daugiausia cholio (3,7,12-giroksikholanovaja), deoksicholio (3,12-deoksi-cholano) ir chenodeoksicholio (3,7-deoksi-cholano) rūgščių (3.6 pav.). Visos hidroksilo grupės turi α-konfigūraciją ir todėl yra pažymėtos punktyrine linija.
Be to, žmogaus tulžyje yra nedidelis kiekis ligoholinio (3α-oksicholano) rūgšties, taip pat cholio ir chenodeoksicholio rūgščių stereoizomerai, taip pat alocholinė ir ureodeoksicholio rūgštis.
Tulžies rūgštys, taip pat tulžies lecitinai ir cholesterolis yra amfifiliniai junginiai. Todėl dviejų terpių (vandens, oro, vandens / lipidų, vandens / angliavandenilių) sąsajoje jų hidrofilinė molekulės dalis bus nukreipta į vandeninę terpę, o molekulės lipofilinė dalis bus pasukta į lipidinę aplinką. Tuo remiantis jie yra suskirstyti į hidrofobines (lipofilines) tulžies rūgštis ir hidrofilines tulžies rūgštis. Pirmoje grupėje yra cholio, deoksicholio ir litocholio, o antroji grupė apima ursodezoksicholį (UDCA) ir chenodeoksicholį (CDCA).
Hidrofobinis FA sukelia svarbų virškinimo poveikį (riebalų emulsavimas, kasos lipazės stimuliavimas, micelių susidarymas su riebalų rūgštimis ir kt.), Skatina cholesterolio ir fosfolipidų gamybą tulžyje, sumažina hepatocitų α-interferono sintezę ir turi ryškią ploviklio savybę. Hidrofiliniai FA taip pat suteikia virškinimo efektą, tačiau sumažina cholesterolio absorbciją žarnyne, jos sintezę hepatocituose ir patekimą į tulžį, sumažina hidrofobinių FA ploviklių poveikį, skatina hepatocitų a-interferono gamybą.
Kepenų rūgštys, susintetintos iš cholesterolio kepenyse, yra pirminės. Antrinės FS susidaro iš pirminių tulžies rūgščių, veikiant žarnyno bakterijoms. Tretinės tulžies rūgštys - antrinių GI žarnyno mikrofloros arba hepatocitų modifikacijos rezultatas (3.7 pav.). Bendras riebalų rūgšties kiekis: chenodeoksicholio - 35%, cholio - 35%, deoksicholio - 25%, ureodeoksicholio - 4%, litocholio - 1%.
Tulžies rūgštys yra galutinis cholesterolio metabolizmo produktas hepatocituose. Tulžies rūgščių biosintezė yra vienas iš svarbiausių cholesterolio pašalinimo iš organizmo būdų. FA yra sintezuojami iš neesterifikuoto cholesterolio, esant sklandžiam hepatocitų endoplazminiam tinklui (3.8 pav.), Dėl fermentinių transformacijų su oksidacija ir šoninės grandinės sutrumpinimu. Visose oksidavimo reakcijose dalyvauja sklandaus hepatocitų endoplazminio retikuliaus citochromo P450, membraninio fermento, katalizuojančio monooksigenazės reakcijas.
Lemiama reakcija FA biosintezėje yra XC oksidacija į 7α-padėtį, kuri vyksta sklandžiame hepatocitų retikulate, dalyvaujant cholesterolio-7α-hidroksikrazei ir citochromui P450 (CYP7A1). Šios reakcijos metu plokščia XC molekulė transformuojama į L formos. todėl jis yra atsparus nusodinimui kalciu. Oksiduojamas į tulžies rūgštis ir taip išsiskiria iki 80% viso XC.
Riboja cholesterolio cholesterolio-7α-hidroksilazės tulžies rūgščių 7a-hidroksilinimą mikrosomose. Šio fermento aktyvumą reguliuoja grįžtamasis ryšys, sugeriamas FA plonojoje žarnoje.
CYP7A1 genas, koduojantis 7α-reduktazės sintezę, yra 8 chromosomoje. Genų ekspresiją reguliuoja daug veiksnių, tačiau pagrindinė jų yra FA. Eksogeninis FA vartojimas yra susijęs su FA sintezės sumažėjimu 50%, o EGC pertrauka padidina jų biosintezę. Tulžies rūgščių sintezės stadijoje kepenyse FA, ypač hidrofobinis, aktyviai slopina CYP7A1 geno transkripciją, tačiau šio proceso mechanizmai ilgą laiką išliko neaiškūs. Farnesil X receptoriaus (farnesoidinio X receptoriaus, FXR), branduolinio hepatocitų receptoriaus, aptikimo, kurį aktyvuoja tik FA. leidžiama paaiškinti kai kuriuos iš šių mechanizmų.
Fermentinis 7α-hidroksilo cholesterolis yra pirmasis žingsnis link jo konversijos į FA. Vėlesni FAs biosintezės etapai susideda iš dvigubų ryšių pernešimo ant steroidų branduolio į skirtingas pozicijas, dėl kurių sintezė yra šakota cholio arba chenodeoksicholio rūgšties kryptimi. Fermentinė rūgštis yra sintezuojama cholesterolio 12a-hidroksilinimo būdu, naudojant 12a-gmoksilazę, esančią endoplazminėje retikuloje. Kai steroidų branduolio fermentinės reakcijos baigsis, chenodeoksicholio rūgšties priešpriešos yra dvi hidroksi grupės, o trys hidroksi grupės yra tuščiavidurios rūgšties pirmtakai (3.9 pav.).
Taip pat yra alternatyvių LC sintezės būdų, naudojant kitus fermentus, tačiau jie atlieka mažiau svarbų vaidmenį. Taigi Sterol-27-hidroksilazės aktyvumas, kuris perneša hidroksilo grupę į 27 poziciją (CYP27A1) cholesterolio molekulėje, padidėja proporcingai cholesterolio-7α-hidrochlorido aktyvumui ir taip pat pasikeičia pagal grįžtamojo ryšio tipą, priklausomai nuo tulžies rūgščių, absorbuojamų hepatocitų. Tačiau ši reakcija yra mažesnė nei cholesterolio-7α-hidroksilazės aktyvumo pokyčiai. Nors kasdieninis stsrol-27-hidroksilazės ir cholester-7α-hidroksilazės aktyvumo ritmas labiau skiriasi.
Cholio ir chenodeoksicholio rūgštys sintezuojamos žmogaus kepenų ląstelėje, vadinamos pirminėmis. Cholio ir chenodoksicholio rūgščių santykis yra 1: 1.
Pirminė tulžies rūgščių kasdienė gamyba pagal įvairius šaltinius svyruoja nuo 300 iki 1000 mg.
Fiziologinėmis sąlygomis laisva FA beveik nepasireiškia ir išskiriama daugiausia konjugatų su glicinu ir taurinu. Tulžies rūgščių konjugatai su aminorūgštimis yra labiau poliariniai junginiai nei laisvi FA, kurie leidžia jiems lengviau atskirti per hepatocitų membraną. Be to, konjuguoti FA turi mažesnę micelių susidarymo kritinę koncentraciją. Laisvųjų tulžies rūgščių konjugacija atliekama naudojant lizosomų hepatocitų fermentą N-acetiltransferazę. Reakcija vyksta dviem etapais, dalyvaujant ATP ir esant magnio jonams. Glicino ir taurino konjugatų su tulžies rūgštimis santykis yra 3: 1. Konjuguotų tulžies rūgščių fiziologinė reikšmė taip pat slypi tuo, kad pagal naujausius duomenis jie gali paveikti ląstelių atsinaujinimo procesus. FA yra iš dalies išsiskiria kitų konjugatų pavidalu - kartu su gluturono rūgštimi ir sulfatinių formų pavidalu (patologijai). Sulčių ir tulžies rūgščių gliukuronizacija sumažina jų toksiškumo savybes ir skatina ekskreciją su išmatomis ir šlapimu. Pacientams, sergantiems cholestaze, sulčių ir gliukozės konjuguotų tulžies rūgščių koncentracija dažnai didėja.
Tulžies rūgščių pašalinimas į tulžies kapiliarus atsiranda naudojant du transportinius baltymus (žr. 3.8 pav.):
• nešiklis, vadinamas multidrag atsparumo baltymu (MRP, MDRP), kuris turi dvivalentius, gliukuronuotus arba sulfatinius tulžies rūgšties konjugatus;
• nešiklis, nurodytas kaip tulžies rūgšties ištraukimo siurblys (BFIC) (tulžies druskos eksporto siurblys, BSEP, koduojamas ABCB11 geno), kuriame yra monovalentų FA (pvz., Taurohloro rūgštis).
FA sintezė yra stabilus fiziologinis procesas, tulžies rūgščių sintezės genetiniai defektai yra gana reti ir sudaro apie 1-2% vaikų cholestatinių pažeidimų.
Naujausi tyrimai parodė, kad tam tikra suaugusiųjų kepenų cholestatinių pakitimų dalis taip pat gali būti susijusi su paveldimu defektu FA biosintezėje. Cholesterolį modifikuojančių fermentų sintezės tiek klasikinio (cholesterolio 7α-hidroksilazės, CYP7A1), tiek alternatyvių būdų (oksisterolio 7a-hidroksilazės, CYP7B1), 3β-hidroksi-C27-steroidų dehidrogenazės / izomerazės, δ-4-3- oxmsteroid 5β-reduktazė ir tt). Ankstyva diagnozė yra svarbi mirusiems pacientams, nes kai kurie iš jų gali būti sėkmingai gydomi su tulžies rūgštimis papildyta dieta. Šiuo atveju pasiekiamas dvigubas efektas: pirma, pakeičiami trūkstami pirminiai LC; antra, tulžies rūgščių sintezė yra reguliuojama pagal grįžtamojo ryšio principą, dėl kurio sumažėja toksinių tarpinių metabolitų gamyba hepatocituose.
Įvairūs hormonai ir eksogeninės medžiagos gali trukdyti FA sintezei. Pavyzdžiui, insulinas veikia daugelio fermentų, pvz., CYP7A1 ir CYP27A1, sintezę, o skydliaukės hormonas žiurkėms sukelia genų transkripciją SUR7A1, nors skydliaukės hormonų poveikis žmogaus CYP7A1 reguliavimui vis dar yra prieštaringas.
Naujausi tyrimai parodė įvairių vaistų poveikį tulžies rūgščių sintezei: fenobarbitaliui, veikiančiam per branduolinį receptorių (CAR) ir rifamniciną per X-receptorių (PXR), slopinančius CYP7A1 transkripciją. Be to, nustatyta, kad CYP7A1 aktyvumas priklauso nuo kasdienių svyravimų ir yra susijęs su hepatocitų HNF-4α branduoliniu receptoriu. Sinchroniškai su CYP7A1 aktyvumu taip pat keičiasi FGF-19 lygiai (fibroblastų augimo faktorius).
Tulžies rūgštys veikia tulžies susidarymo procesą. Tuo pačiu metu išskiriamos nuo rūgščių priklausomos ir nuo rūgšties nepriklausomos tulžies frakcijos. Tulžies susidarymas, priklausomas nuo tulžies rūgšties sekrecijos, yra susijęs su osmotiškai aktyvių tulžies rūgščių skaičiumi tulžies kanale. Šiame procese pagamintas tulžies kiekis yra tiesiškai priklausomas nuo tulžies rūgščių koncentracijos ir yra dėl jų osmosinio poveikio. Tulžies susidarymas, nepriklausomas nuo tulžies rūgščių, yra susijęs su kitų medžiagų (bikarbonatų, natrio jonų transportavimo) osmosine įtaka. Yra aiškus ryšys tarp šių dviejų tulžies formavimo procesų.
Cholangiocitų aukštoje koncentracinėje membranoje buvo nustatytas baltymas, kuris užsienio literatūroje gavo sutrumpintą pavadinimą CFTR (cistinė fibrozės transmembraninė laidumo reguliatorius). CFTR yra membraninis baltymas, pasižymintis polifunkciniu, įskaitant reguliavimo poveikį chloro kanalams ir bikarbonatų sekreciją cholangnocitais. Šių mechanizmų dėka tulžies rūgštys, kaip signalizuojančios molekulės, veikia bikarbonato sekreciją.
Dėl CFTR baltymų gebėjimo paveikti chloro kanalų funkciją prarandama tulžis, atsiranda hepatoceliulinė ir tubulinė cholestazė, dėl kurios atsiranda daugybė patologinių reakcijų: uždelstos hepatotoksinės tulžies rūgštys, uždegiminių mediatorių, citokinų ir laisvųjų radikalų gamyba, padidėjęs lipidų peroksidavimas. ląstelių membranų pažeidimas, tulžies tekėjimas į kraują ir audinius, taip pat žarnyno kiekio sumažėjimas ar netgi jo nebuvimas.
Gliukagonas ir sekretinas veikia choleros procesus. Gliukagono veikimo mechanizmas atsiranda dėl jo prisijungimo prie specifinių hepatocitų gliukagono receptorių ir sekrecijos prie cholangiocitų receptorių. Abu hormonai sąlygoja G-baltymų tarpininkaujančio adenilato ciklazės aktyvumo padidėjimą ir cAMP ląstelių ląstelės lygio padidėjimą ir nuo cAMP priklausomų Cl- ir HCO3 sekreto mechanizmų aktyvavimą. Dėl to atsiranda bikarbonato sekrecija ir didėja cholezė.
Po tulžies rūgščių išsiskiria elektrolitai ir vanduo. Yra du galimi jų gabenimo būdai: trans-ląstelinė ir artima ląstelė. Manoma, kad pagrindinis yra ekstraląstelinis kelias per vadinamuosius griežtus kontaktus.
Daroma prielaida, kad vanduo ir elektrolitai iš ekstraląstelinės erdvės praeina per glaudžius kontaktus su tulžies kapiliarais, o išsiskyrimo selektyvumas yra dėl neigiamo krūvio, esančio sandaraus kontakto vietoje, o tai yra kliūtis, kad medžiagos iš tulžies kapiliarų virstų į sinusoidinę erdvę. Tulžies latakai taip pat gali gaminti daug bikarbonatų ir chloridų turinčio skysčio. Šį procesą daugiausia reguliuoja sekretinas ir iš dalies kiti virškinimo trakto hormonai. LCD su tulžies sudėtimi per vidinius ir išorinius kanalus įeina į tulžies pūslę, kur pagrindinė jų dalis, kuri, kaip reikia, patenka į žarnyną.
Kai tulžies nepakankamumas lydi daugumą hepatobiliarinės sistemos ligų, GI sintezė yra sutrikusi. Pavyzdžiui, kepenų cirozės atveju sumažėja cholio rūgšties susidarymas. Kadangi taip pat sutrikusi cholio rūgšties bakterinė 7a-dehidroksilacija kepenų ciroze, taip pat pastebimas deoksicholio rūgšties kiekio sumažėjimas. Nors kepenų ciroze, chenodeoksicholio rūgšties biosintezė vyksta be žalos, bendras FA kiekis dėl cholio rūgšties sintezės sumažėjimo sumažėja maždaug pusė.
Bendrą riebalų rūgščių kiekio sumažėjimą lydi jų koncentracijos sumažėjimas plonojoje žarnoje, kuri sukelia virškinimą. Lėtinis tulžies nepakankamumas pasireiškia įvairiais klinikiniais simptomais. Taigi, riebalų tirpių vitaminų rezorbcijos sutrikimas gali būti susijęs su naktiniu aklumu (vitamino A trūkumu), osteoporoze ar osteomalacija (vitamino D trūkumu), kraujo krešėjimo sutrikimu (vitamino K trūkumu), steatorėja ir kitais simptomais.
Valant tulžį patenka į žarnyną. Pagrindinė FA fiziologinė reikšmė yra riebalų emulsinimas mažinant paviršiaus įtampą, taip padidinant lipazės veikimo plotą. Esant paviršinėms veikliosioms medžiagoms, riebalų lašelių paviršiuje yra adsorbuotos tulžies rūgštys, turinčios laisvųjų riebalų rūgščių ir monogliceridų, ir sudaro ploniausią plėvelę, neleidžiančią sujungti mažiausius riebalų lašelius ir yra didesnės. Tulžies rūgštys pagreitina lipolizę ir sustiprina riebalų rūgščių ir monogliceridų absorbciją plonojoje žarnoje, kur, lipazių įtakoje ir dalyvaujant LCD druskoms, susidaro mažiausia emulsija lipoidų ir tulžies kompleksų pavidalu. Šiuos kompleksus aktyviai absorbuoja enterocitai, kurių citoplazmoje jie suskaidomi, o riebalų rūgštys ir monogliceridai lieka enterocituose, o FA dėl jų aktyvaus transportavimo iš ląstelės grįžta į žarnyno liumeną ir vėl dalyvauja katabolizme ir riebalų absorbcijoje. Ši sistema užtikrina daugialypį ir efektyvų LCD naudojimą.
Plonoji žarna yra susijusi su tulžies rūgšties homeostazės palaikymu. Įkurta. kad fibroblastų augimo faktorius 15 (FGF-15), enterocitų išskiriamas baltymas kepenyse, gali slopinti cholesterolio-7α-hidroksilazę (CYP7A1, kuris riboja tulžies rūgščių sintezę palei klasikinį kelią. FGF-15 ekspresija žarnyno trakte) ekspresiją tulžies rūgštis per FXR branduolinį receptorių: Eksperimentas parodė, kad pelėms, turinčioms FGF-15 trūkumą, padidėjo cholesterolio-7α-hidroksilazės aktyvumas ir tulžies rūgščių ekskrecija.
Be to, FA aktyvina kasos lipazę, todėl skatina virškinimo produktų hidrolizę ir absorbciją, palengvina riebaluose tirpių vitaminų A, D, E, K absorbciją ir padidina žarnyno judrumą. Kai obstrukcinė gelta, kai FA nepatenka į žarnyną, arba kai jie prarandami per išorinę fistulę, daugiau nei pusė egzogeninių riebalų prarandama su išmatomis, t.y. nėra absorbuojamas.
Atsižvelgiant į tai, kad tulžies susidarymo procesas yra nepertraukiamas, dienos naktį beveik visas FA kiekis (apie 4 g) yra tulžies pūslėje. Tuo pačiu metu normaliam virškinimui per dieną žmogui reikia 20-30 g tulžies rūgščių. Tai užtikrina tulžies rūgščių enterohepatinė cirkuliacija (EHC), kurios esmė yra tokia: hepatocituose sintezuotos tulžies rūgštys per tulžies latakų sistemą patenka į dvylikapirštę žarną, kur jos aktyviai dalyvauja metabolizmo ir riebalų absorbcijos procesuose. Didžioji dalis FA yra absorbuojama daugiausia distalinėje plonojoje žarnoje į kraują, o per portalą venos sistema vėl patenka į kepenis, kur ji vėl absorbuojama hepatocitais ir vėl išsiskiria su tulžimi, baigiant enterohepatine cirkuliacija (3.10 pav.). Priklausomai nuo maisto produkto pobūdžio ir kiekio, enterohepatinių ciklų skaičius per dieną gali siekti 5–10. Kai obstrukcija tulžies takų EGC tulžies rūgštys yra sulūžusios.
Normaliomis sąlygomis 90-95% LCD persiurbia atgal. Reabsorbcija atsiranda tiek pasyviai, tiek aktyviai absorbuojant ileumoje, taip pat pasyviai įsiurbiant dvitaškyje. Tuo pačiu metu ileocekalinis vožtuvas ir plonosios žarnos peristaltikos greitis reguliuoja chyme progresavimo greitį, kuris galiausiai daro įtaką LCD enterocitų reabsorbcijai ir jų katabolizmui bakterijų mikroflora.
Pastaraisiais metais buvo įrodyta, kad svarbi tulžies rūgščių ir cholesterolio EGC reikšmė tulžies litogenezei. Tuo pačiu metu žarnyno mikroflora yra ypač svarbi pažeidžiant tulžies rūgščių EHS. Nesutrikdant tulžies rūgščių EHS, tik maža jų dalis (apie 5–10%) prarandama su išmatomis, kurios papildomos nauja sintezė.
Taigi, enterohepatinė FA apykaita yra svarbi užtikrinant normalų virškinimą, ir tik palyginti mažas išmatų praradimas kompensuojamas papildoma sintezė (apie 300-600 mg).
Padidėjęs FA nuostolių kompensavimas padidina sintezę hepatocituose, tačiau maksimalus sintezės lygis negali viršyti 5 g per parą, o tai gali būti nepakankama, jei žarnyne sumažėja FA reabsorbcija. Su ileumo patologija arba jos rezekcija, FA absorbcija gali būti labai sutrikusi, o tai lemia reikšmingas jų skaičiaus padidėjimas išmatose. Riebalų rūgščių koncentracijos sumažėjimas žarnyno lumenyje lydi riebalų absorbcijos pažeidimą. Panašūs pažeidimai enterohepatinėje FA apykaitoje atsiranda, naudojant vadinamuosius cholato (chelato) cheminius junginius, pavyzdžiui, cholestiramiją. Ha ne absorbuojami antacidai taip pat turi įtakos FA enterohepatinei cirkuliacijai (3.11 pav.).
Maždaug 10-20% riebalų rūgščių praeina ileocekalinis vožtuvas ir patenka į dvitaškį, kur jie metabolizuojami anaerobinio žarnyno mikrofloros fermentais. Šie procesai yra svarbūs visapusiškam enterohepatiniam GI cirkuliavimui, nes konjuguoti GC yra blogai absorbuojami žarnyno gleivinės.
Cholio ir chenodeoksicholio rūgšties konjugatai yra iš dalies dekonjuguoti (amino rūgštys taurinas ir glicinas yra skaldomi) ir dehidroxidizuojami. susidaro antrinės tulžies rūgštys. Žarnyno mikroflora su savo fermentais gali sudaryti 15-20 antrinių tulžies rūgščių. Dihidroksilintas deoksicholio rūgštis susidaro iš trihidroksilintos cholio rūgšties, o monohidroksilintas litocholio rūgštis susidaro iš dihidroksilinto chenodeoksicholio rūgšties.
Dekonjugacija leidžia LC vėl patekti į enterohepatinę apyvartą per portalinę sistemą, iš kur jie grįžta į kepenis ir vėl konjuguoja. Antibiotikai, slopinantys žarnyno mikroflorą, sukelia ne tik FA, bet ir kitų metabolitų, išskiriamų į kepenis ir dalyvaujančius enterohepatinėje kraujotakoje, enterohepatinę cirkuliaciją, didindami jų išmatą ir sumažindami kraujo kiekį. Pavyzdžiui, vartojant antibiotikus, sumažėja kontraceptinių preparatų kiekis kraujyje ir pusinės eliminacijos laikas.
Litocholio rūgštis yra labiausiai toksiška, lėtesnė, palyginti su deoksicholio rūgštimi. Lėtinant žarnyno turinį, padidėja absorbuotos litocholio rūgšties kiekis. FA biotransformacija, naudojant mikrobinius fermentus, yra svarbi šeimininko organizmui, nes tai leidžia jiems reabsorbuoti į storąją žarną, o ne išskirti su išmatomis. Sveikas žmogus apie 90% išmatų FA yra antrinės tulžies rūgštys. Antriniai FA didina druskos natrio ir vandens sekreciją ir gali būti susiję su hologenišku viduriavimu.
Taigi, tulžies rūgščių enterohepatinės cirkuliacijos efektyvumas yra gana didelis ir pasiekia 90–95%, o jų mažas kiekis su išmatomis lengvai papildomas sveikais kepenimis, todėl bendras tulžies rūgščių kiekis yra pastovus.
Plonųjų žarnų uždegiminių ligų atveju, ypač kai patologinis procesas yra lokalizuotas terminalo sekcijoje arba šio skyriaus rezekcijos metu, išsivysto trūkumas: FA. FA trūkumo pasekmės sukelia cholesterolio tulžies akmenų susidarymą, viduriavimą ir steaorrhea, sutrikusią riebalų tirpių vitaminų absorbciją, inkstų akmenų (oksalatų) susidarymą.
Be žinomų FA veikimo mechanizmų, jų dalyvavimas daugelyje kitų organizmo procesų. LCD palengvina kalcio įsisavinimą žarnyne. Be to, jie turi baktericidinę savybę, apsaugančią nuo pernelyg didelio bakterijų augimo plonojoje žarnoje. Per pastarąjį dešimtmetį, pažymėtą branduolinių receptorių, pvz., Farnesoidinio X-rceeptoriaus (FXR), ir neseniai TGR-5 membranos receptorių, baltymų, turinčių specifinių savybių, galinčių sąveikauti su FA, akivaizdu, pastarųjų kaip signalizuojančių molekulių, turinčių svarbių parakrininių ir endokrininių funkcijų, vaidmuo tapo akivaizdus. Nustatytas FA poveikis skydliaukės hormonų metabolizmui: tulžies rūgštys, patekusios iš žarnyno į sisteminę kraujotaką, padidina termogenezę. TCR-5. privalomas LCD, rudojo riebalinio audinio. Preadipocituose FA gali keisti ne tik metabolizmą, bet ir prisidėti prie jų diferenciacijos į subrendusias riebalų ląsteles. Litocholinės ir taurohlorinės rūgštys yra stipriausi deiodinazės-2 rudojo riebalinio audinio aktyvatoriai - fermentas, atsakingas už T1 konversiją į aktyvesnį T3.
Nepriklausomai nuo FA poveikio jų sintezei kepenyse ir EGC, jie yra įtraukti į adaptyvaus atsako į cholestazę ir kitus kepenų pažeidimus mechanizmą. Galiausiai buvo nustatytas jų vaidmuo kontroliuojant visą su energija susijusį metabolizmą, įskaitant gliukozės metabolizmą kepenyse.
Dėl aktyvaus (naudojant nuo natrio priklausomo tulžies rūgšties transporterio SLC10A2) ir pasyvaus žarnyno įsiurbimo, dauguma tulžies rūgščių patenka į portalo veną ir patenka į kepenis, kur beveik visiškai (99%) absorbuoja hepatocitai. Į periferinį kraują patenka tik nedidelis kiekis tulžies rūgščių (1%). Riebalų rūgščių koncentracija portalo venoje yra 800 µg / l, t.s. maždaug 6 kartus didesnis nei periferiniame kraujyje. Po valgymo riebalų rūgščių koncentracija portalų venų sistemoje padidėja nuo 2 iki 6 kartų. Kepenų patologijoje, kai hepatocitų gebėjimas sugerti FA, pastaroji gali kraujotakoje kraujyje didelėmis koncentracijomis. Šiuo atžvilgiu svarbu nustatyti FA koncentraciją, nes ji gali būti ankstyvas ir specifinis kepenų ligos žymuo.
Riebalų rūgščių srautas iš portalo venos sistemos priklauso nuo natrio priklausomos ir nuo natrio nepriklausomos transporto sistemos, esančios ant hepatocitų sinusoidinės (bazolaterinės) membranos. Didelis transporto sistemų specifiškumas užtikrina aktyvų riebalų rūgščių „pumpavimą“ iš sinusoidų į hepatocitus ir apskritai sukelia mažą jų kiekį kraujyje ir plazmoje, kuris sveikiems žmonėms paprastai yra mažesnis nei 10 mmol / l. Ekstrahuotų tulžies rūgščių skaičius jų pirmame praėjime yra 50-90%, priklausomai nuo tulžies rūgšties struktūros. Tuo pačiu metu didžiausias FA absorbcijos greitis yra didesnis už didžiausią jų išskyrimo iš transporto priemonės kiekį.
Konjuguoti FA įsiskverbia į hepatocitą, dalyvaujant nuo natrio priklausomam trans-membraniniam transporteriui (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, taurocholate transport protein) - daugiausia su organiniu anijoniniu transporteriu (OAN), kuris yra antropinogrotiroidyynititropinizmas, kuris yra organinis anijoninis transporteris (OATP). A) Šie transporteriai leidžia perkelti FA iš kraujo į hepatocitus nuo didelio koncentracijos ir elektrinio potencialo gradiento.
Kepenų ląstelėse FA jungiasi prie transporto sistemų ir per 1-2 minutes patenka į apikos membraną. Naujų sintetintų ir absorbuojamų hepatocitų FA judėjimas. kaip nurodyta pirmiau, atliekama naudojant dvi transporto sistemas. Tulžies kapiliarų liumenoje sekrecijos išskiriamos priklausomai nuo ATP priklausomo mechanizmo, konvejerio - tulžies rūgščių siurblio - žr. 3.8.
Naujausi tyrimai parodė, kad lipidų transportavimas, įskaitant tulžies rūgštis, atliekamas naudojant LAN transporterius - šeimas, kurių struktūriniai požymiai leidžia jiems prisijungti prie ląstelių membranų baltymų ir lipidų (syn: ATF surišantys kasetiniai transporteriai, MDRP, MRP). Šie transporteriai kartu su vadinamąja LTTP priklausančia kasete (ABC - ATP-Binding Cassette) teikia aktyvų transportą ir kitus tulžies komponentus: cholesterolį - ABCG5 / G8; tulžies rūgštys - ABCB11; fosfolipidai - ABCB4 (žr. 3.2 pav.).
Tulžies rūgštys, kaip amfifiliniai junginiai vandeninėje terpėje, negali egzistuoti monomolekulinėje formoje ir sudaryti mikelio ar lamelio struktūras. Lipidinių molekulių įtraukimas į tulžies rūgšties miceles ir mišrių micelių susidarymas yra pagrindinė tulžies rūgščių ir lipidų sąveikos forma. Kai susidaro mišrios micelės, vandenyje netirpios molekulių dalys įtraukiamos į vidinę micelio ertmę. Sudarant mišrias miceles, tulžies rūgštys kartu su lecitinu užtikrina cholesterolio tirpinimą.
Pažymėtina, kad tulžies rūgštys, sudarančios paprastas miceles, gali ištirpinti tik nedidelę dalį cholesterolio, tačiau susidarius sudėtingoms micelėms su lecitinu, šis gebėjimas žymiai padidėja.
Taigi, jei nėra lecitino, 3 cholesterolio molekulių ištirpinimui reikalingos maždaug 97 tulžies rūgščių molekulės. Jei micelėse yra lecitino, ištirpusio cholesterolio kiekis proporcingai didėja, todėl tai atliekama tik iki tam tikros ribos. Maksimalus cholesterolio tirpinimas pasiekiamas santykiu tarp 10 cholesterolio molekulių, 60 molekulių tulžies rūgščių ir 30 molekulių lecitino, kuris yra tulžies su cholesteroliu sotumo ribos rodiklis.
Praėjusio amžiaus 80-ųjų viduryje buvo nustatyta, kad didelė dalis cholesterolio ištirpsta ir yra pervežama į tulžies esančias fosfolipidines vezikules (vezikules), o ne micelėmis. Sumažėjus tulžies srovei, priklausomai nuo tulžies rūgšties sekrecijos (pvz., Tuščiu skrandžiu), pastebėtas cholesterolio kiekio padidėjimas, kurį sąlygoja fosfolipidinių pūslelių sistema dėl mikelio transportavimo, atvirkštinis santykis pastebimas didinant tulžies rūgščių tulžies koncentraciją.
Fosfolipidinių pūslelių buvimas gali paaiškinti santykinai ilgalaikio cholesterolio stabilumo fenileną, kuris yra tirpinamas jo perpildytame tirpale. Tuo pačiu metu koncentruotuose, perpildytuose cholesterolio tulžies fosfolipidiniuose pūsleliuose yra padidėjusi cholesterolio koncentracija; šie tirpalai yra mažiau stabilūs ir labiau linkę nukristi nei praskiestų tulžies tirpalų, turinčių fosfolipidinių pūslelių su maža cholesterolio koncentracija. Fosfolipidinių pūslelių stabilumas taip pat mažėja, padidėjus tulžies rūgščių / fosfolipidų tulžies santykiui ir jonizuoto kalcio kiekiui tirpale. Tulžies fosfolipidinių pūslelių agregacija gali būti pagrindinis cholesterolio brandinimo proceso reiškinys.
Tulžies rūgščių, lecitino ir cholesterolio mišinys tam tikrais molekulių santykiais gali sudaryti sluoksnines skystųjų kristalų struktūras. Mišelių ir tulžies pūslelių mišinys priklauso nuo tulžies rūgščių koncentracijos ir sudėties.
Pagrindinių tulžies pervežėjų komponentų veikla reguliuojama pagal neigiamo grįžtamojo ryšio principą ir padidėjus tulžies rūgščių koncentracijai ortakiuose, jų išskyrimas iš hepatocitų lėtėja arba sustoja.
Norint išlyginti osmosinę pusiausvyrą ir pasiekti elektroneutralumą, vanduo ir elektrolitai patenka į tulžies lataką po FA. Tuo pačiu metu, kaip minėta pirmiau, FA paveikia nuo rūgšties priklausomą tulžies dalį. Lecitino ir cholesterolio pervežimas į bilirubino neperkėlimą yra susijęs su FA išskyrimu į tulžies kanalus.
Kepenų ligos gali sutrikdyti FA sintezę, konjugaciją ir išsiskyrimą, taip pat jų absorbciją iš portalo venos sistemos.
Dėl amfifilinių savybių FA gali elgtis kaip plovikliai, kurie daugeliu atvejų sukelia žalą kaupimosi kepenyse ir kituose organuose metu. Hidrofobinės tulžies rūgščių savybės ir su jais susijęs toksiškumas didėja tokia tvarka: cholio rūgštis → ursodeoksicholio rūgštis → chenodeoksicholio rūgštis → deoksicholio rūgštis → litocholio rūgštis. Šis ryšys tarp tulžies rūgščių hidrofobiškumo ir toksiškumo atsiranda dėl to, kad hidrofobinės rūgštys yra lipofilinės, todėl jos gali įsiskverbti į lipidų sluoksnius, įskaitant ląstelių membranas ir mitochondrijų membranas, kad sutrikdytų jų funkcijas ir mirtį. Transporto sistemų buvimas leidžia skystųjų kristalų ekranui greitai išeiti iš hepatocitų ir išvengti jo pažeidimų.
Kai cholestazei pasireiškia kepenų ir tulžies takų pažeidimas, tiesiogiai hidrofobinis GI. Tačiau kai kuriais atvejais taip pat atsitinka, kai sutrikdomas kito tulžies komponento, fosfatidilcholino, transportavimas. Taigi, tulžies sąstovis, žinomas kaip PF1C tipo 3 (Progressive paveldimos intrahepatinę cholcstasis, progresuojanti šeiminė intrahepatinė cholestazė - PSVPH) dėl defektą MDR3 (genų simbolis AVSV4) paskirstomas translokaciją fosfolipidų, daugiausia fosfatidilcholino, iš vidaus į išorės membrana sudarymo kapalikulyarnoy. Tulžies fosfatidilcholino trūkumas, turintis buferines savybes ir yra „tulžies rūgščių partneris“, lemia hepatocitų apinių membranų ir tulžies latakų epitelio GI sunaikinimą. dėl to padidėja GGTP aktyvumas kraujyje. Paprastai daugelio metų (vidutiniškai 5 metų) metu susidaro kepenų cirozė.
Padidėjusi FA ląstelių koncentracija, panaši į cholestazę. gali būti susijęs su oksidaciniu stresu ir apoptoze ir buvo pastebėtas tiek suaugusiems, tiek vaisiaus kepenyse. Pažymėtina, kad FA gali sukelti anoptozę dviem būdais: tiek tiesioginiu Fas receptorių aktyvavimu, tiek oksidaciniu pažeidimu, kuris sukelia mitochondrijų disfunkciją ir galiausiai ląsteles.
Galiausiai yra ryšys tarp FA ir ląstelių proliferacijos. Kai kurios riebalų rūgščių rūšys moduliuoja DNR sintezę kepenų regeneracijos metu po dalinės xpathectomy graužikams ir gydymas priklauso nuo tulžies rūgšties, signalizacijos per branduolinį FXR receptorių. Yra pranešimų apie hidrofobinių tulžies rūgščių teratogeninį ir kancerogeninį poveikį gaubtinės žarnos vėžiui, stemplei ir net už virškinimo trakto, o pelėms, turinčioms FXR trūkumą, spontaniškai atsiranda kepenų navikai.
Keletas duomenų apie FA vaidmenį kraujotakos onkogenezėje yra prieštaringi, o tyrimo rezultatai priklauso nuo daugelio veiksnių: tulžies gavimo būdai (nasobiliarinis drenavimas, perkutaninis kraujagyslių drenavimas, tulžies pūslės punkcija operacijos metu ir kt.). FA tulžies nustatymo metodai, pacientų atranka. kontrolės grupės ir kt. J.Y. Park et al., Bendra tulžies rūgščių koncentracija tulžies pūslės ir tulžies latakų vėžyje buvo mažesnė, palyginti su kontroline grupe, ir nedaug skyrėsi nuo cholecystocholedocardias ir choledocholithiasis sergančių pacientų, antrinių FA - deoksicholio ir litocholio, „įtariama“ kancerogenezėje, koncentracija buvo mažesnis, palyginti su kontrole. Buvo teigiama, kad maža antrinės FA koncentracija tulžyje yra susijusi su tulžies takų obstrukcija naviko arba akmens pagalba ir pirminio FA nesugebėjimo pasiekti žarnyną, kad transformuotųsi į antrinę FA. Tačiau antrinių FS lygis nepadidėjo net po mechaninės kliūties pašalinimo. Šiuo atžvilgiu pasirodė informacija, rodanti, kad obstrukcijos ir uždegimo mišinys tulžies takoje paveikia skysčio išsiskyrimą. Eksperimente su gyvūnais nustatyta, kad bendro tulžies kanalo ligavimas sumažina tulžies rūgšties transporterio ir NVHK ekspresiją, o priešuždegiminiai citokinai šį procesą sustiprina. Tačiau negalima atmesti galimybės, kad ilgesnis cholangiocitų su toksišku FA ryšys dėl tulžies takų obstrukcijos gali padidinti kitų kancerogeninių medžiagų įtaką.
Daugelis tyrimų patvirtina, kad duodenogastrijoje ir gastroezofaginio refliukso refliukso, turinčio hidrofobinį FA, poveikis yra žalingas skrandžio ir stemplės gleivinei. UDCA, turinti hidrofilines savybes, turi citoprotekcinį poveikį. Tačiau, remiantis naujausiais duomenimis, glicourea deoksicholio rūgštis Barreto stemplėje sukelia citoprotekcinį poveikį, sumažindama oksidacinį stresą ir slopindama hidrofobinių tulžies rūgščių citopogeninį poveikį.
Apibendrinant naujausių tyrimų rezultatus, įskaitant molekulinį lygį, galime daryti išvadą, kad mūsų supratimas apie tulžies rūgščių funkcinį vaidmenį žmogaus organizme žymiai išaugo. Apibendrinant, jie gali būti pateikiami taip.
Cholesterolio pašalinimas iš organizmo.
• skatinti fosfolipidų transportavimą;
• tulžies lipidų sekrecijos indukcija;
• skatinti mitozę kepenų regeneracijos metu;
• pagal neigiamą grįžtamąjį ryšį jie veikia savo sintezę aktyvuodami FXR receptorius (tulžies rūgštys yra natūralūs FXR ligandai), kurie slopina geno, atsakingo už cholesterolio-7α-hidroksilazės (CYP7A1) sintezę, transkripciją ir taip slopina tulžies rūgščių biosintezę. hepatocitų.
• kepenų kraujotakos reguliavimas aktyvuojant TGR-5 membranos receptorių.
Tulžies latakas:
• cholesterolio ir organinių anijonų tirpinimas ir transportavimas;
• sunkiųjų metalų katijonų tirpinimas ir transportavimas.
• bikarbonato sekrecijos stimuliavimas per CFTR ir AE2;
• skatinti tulžies obstrukcijos plitimą.
Tulžies pūslės ertmė:
• lipidų ir sunkiųjų metalų katijonų tirpinimas.
Tulžies pūslės epitelis:
• cAMP sekrecijos moduliavimas per G-receptorių, todėl padidėja adenilato ciklazės aktyvumas ir padidėja cAMP ląstelių kiekis, o tai lydi bikarbonato sekrecijos padidėjimą;
• skatina mucino sekreciją.
• mikelio lipidų tirpinimas;
• baltymų denatūravimas, kuris skatina proteolizę.
Ileum enterocyte:
• genų ekspresijos reguliavimas aktyvuojant branduolinius receptorius;
• dalyvavimas tulžies rūgščių homeostazėje, kai FGF-15 atpalaiduoja enterocitas - baltymas, reguliuojantis tulžies rūgščių biosintezę kepenyse.
Ileum epithelium:
• antimikrobinių veiksnių išsiskyrimas (aktyvuojant FXR).
Colon epitelis:
• skatina skysčių absorbciją esant mažai tulžies koncentracijai;
• sukelia skysčio išsiskyrimą į žarnyno liumeną su didele tulžies koncentracija.
Raumenų membrana dvitaškyje:
• skatina defekaciją, didina varomąjį judrumą.
Rudas riebalinis audinys
• paveikti termogenezę per TGR-5.
Taigi naujausi tyrimai gerokai išplėtė mūsų žinias apie tulžies rūgščių fiziologinį vaidmenį organizme, ir dabar jie nebėra tik suprasti tik jų dalyvavimą virškinimo procesuose.
Sukaupti duomenys, rodantys LCD poveikį įvairioms žmogaus organizmo patologinių procesų dalims, leido sudaryti indikacijas LCD naudojimui klinikoje. LC litolitinis poveikis leido juos naudoti cholesterolio tulžies akmenims ištirpinti (3.12 pav.).
Chenodeoksicholio rūgštis buvo pirmoji, naudojama tirpti tulžies akmenis. CDHA įtakoje yra ryškus HMG-CoA-reduktazės aktyvumo sumažėjimas, kuris dalyvauja cholesterolio sintezėje, riebalų rūgščių papildyme ir tulžies rūgščių bei cholesterolio santykio pokyčiuose dėl HDCA paplitimo bendroje tulžies rūgščių grupėje. Šie mechanizmai lemia HDCA poveikį tirpstant tulžies akmenis, daugiausia susidedantį iš cholesterolio. Tačiau vėlesni stebėjimai parodė, kad jis sukelia nemažai reikšmingų šalutinių reiškinių, kurie žymiai apriboja jo naudojimą terapiniais tikslais. Tarp jų dažniausiai yra padidėjęs amniotransferazių aktyvumas ir viduriavimas. Nepageidaujami HDCA faktoriai yra cholesterolio-7α-hidroksilazės aktyvumo sumažėjimas.
Šiuo atžvilgiu UDCA (Ursosan) šiuo metu daugiausia naudojama hepatobiliarinei patologijai, kurios klinikinis poveikis daugiau nei 100 metų buvo gerai ištirtas ir nuolat papildomas.
Pagrindiniai UDCA (Ursosan) padariniai:
1. Hepatoprotekcinis. Jis apsaugo kepenų ląsteles nuo hepatotoksinių veiksnių stabilizuodamas hepatocitų membranos struktūrą.
2. Citoprotekcinis. Apsaugo stemplės gleivinės cholangiocitus ir epitelio ląsteles, agresyvių veiksnių skrandį, įskaitant hidrofobinių tulžies rūgščių emulsinį poveikį dėl membranų įtraukimo į fosfolipidų dvigubą sluoksnį; reguliuoja mitochondrijų membranos pralaidumą, hepatocitų membranų sklandumą.
3. Antifibrotinis. Užkerta kelią kepenų fibrozės atsiradimui - sumažina citochromo C, šarminės fosfatazės ir laktato dehidrogenazės išsiskyrimą, slopina žvaigždžių ląstelių aktyvumą ir perisinusoidinį kolageno susidarymą.
4. Imunomoduliacinė. Sumažina autoimunines reakcijas prieš kepenų ląsteles ir tulžies takus ir slopina autoimuninį uždegimą. Sumažina histosuderinamumo antigenų ekspresiją: HLA-1 hepatocitų ir HLA-2 cholangiocytes, sumažina jautrūs kepenų audinių citotoksinių T limfocitų sumažina "pulti" imunoglobulinai kepenų ląsteles, mažina gamybos provostsalitelnyh citokinus (IL-1, LL-6, IFN -y) ir kiti.
5. Anti-cholestatinis. Teikia transkripcinį kanapių transportavimo baltymų reguliavimą, gerina vezikulinį transportavimą, pašalina tubulų vientisumo pažeidimą, taip sumažina odos niežėjimą, gerina biocheminius parametrus ir histologinį kepenų vaizdą.
6. Lipidų mažinimas. Jis reguliuoja cholesterolio apykaitą, sumažindamas cholesterolio absorbciją žarnyne, taip pat mažina jo sintezę kepenyse ir išskyrimą į tulžį.
7. Antioksidantas. Užkerta kelią oksidacijai kepenų ląstelėse ir tulžies takuose - blokuoja laisvųjų radikalų išsiskyrimą, slopina lipidų peroksido oksidaciją ir pan.
8. Anti-proapyptic. Slopina pernelyg didelę kepenų ląstelių ir tulžies takų apoptozę ir stimuliuoja apoptozę gaubtinės gleivinės membranoje ir neleidžia vystytis kolorektaliniam vėžiui.
9. Litolitinis. Jis mažina tulžies litogeninį poveikį dėl skystų kristalų su cholesterolio molekulėmis susidarymo, apsaugo nuo susidarymo ir skatina cholesterolio akmenų ištirpimą.